Entwicklung eines klinisch relevanten hämorrhagischen Schockmodells bei Ratten
Summary
Jedes Jahr sterben weltweit 1,9 Millionen Menschen an einem hämorrhagischen Schock. Kleintiere werden häufig als hämorrhagische Schockmodelle verwendet, sind aber mit Fragen der Standardisierung, Reproduzierbarkeit und klinischen Bedeutung verbunden, was ihre Relevanz einschränkt. Dieser Artikel beschreibt die Entwicklung eines neuen klinisch relevanten hämorrhagischen Schockmodells bei Ratten.
Abstract
In den letzten Jahrzehnten hat uns die Entwicklung von Tiermodellen ermöglicht, verschiedene Pathologien besser zu verstehen und neue Behandlungen zu identifizieren. Der hämorrhagische Schock, d.h. das Organversagen durch den schnellen Verlust eines großen Blutvolumens, ist mit einer hochkomplexen Pathophysiologie verbunden, die mehrere Signalwege umfasst. Zahlreiche bestehende Tiermodelle des hämorrhagischen Schocks bemühen sich, das zu replizieren, was beim Menschen passiert, aber diese Modelle haben Grenzen in Bezug auf klinische Relevanz, Reproduzierbarkeit oder Standardisierung. Das Ziel dieser Studie war es, diese Modelle zu verfeinern, um ein neues Modell des hämorrhagischen Schocks zu entwickeln. Kurz gesagt, ein hämorrhagischer Schock wurde bei männlichen Wistar Han-Ratten (11-13 Wochen alt) durch eine kontrollierte Exsanguination induziert, die für einen Abfall des mittleren arteriellen Drucks verantwortlich war. Die nächste Phase von 75 Minuten bestand darin, einen niedrigen mittleren arteriellen Blutdruck zwischen 32 mmHg und 38 mmHg aufrechtzuerhalten, um die pathophysiologischen Wege des hämorrhagischen Schocks auszulösen. In der letzten Phase des Protokolls wurde die Patientenversorgung mit der Verabreichung von intravenösen Flüssigkeiten, Ringer-Laktat-Lösung, nachgeahmt, um den Blutdruck zu erhöhen. Laktat- und Verhaltenswerte wurden 16 Stunden nach Beginn des Protokolls bewertet, während hämodynamische Parameter und plasmatische Marker 24 Stunden nach der Verletzung ausgewertet wurden. Vierundzwanzig Stunden nach der Induktion des hämorrhagischen Schocks waren der mittlere arterielle und diastolische Blutdruck in der hämorrhagischen Schockgruppe gesenkt (p < 0,05). Herzfrequenz und systolischer Blutdruck blieben unverändert. Alle Marker für Organschäden waren mit dem hämorrhagischen Schock erhöht (p < 0,05). Die Laktämie- und Verhaltenswerte waren im Vergleich zur Scheingruppe erhöht (p < 0,05). Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass das hier beschriebene Protokoll ein relevantes Modell des hämorrhagischen Schocks ist, das in nachfolgenden Studien verwendet werden kann, insbesondere um das therapeutische Potenzial neuer Moleküle zu bewerten.
Introduction
Der hämorrhagische Schock (HS) ist ein Schockzustand, der durch einen signifikanten Blutvolumenverlust gekennzeichnet ist, der zu Gewebedysoxie führt. HS ist eine komplexe Pathologie, die hämodynamische und metabolische Veränderungen mit pro- und antiinflammatorischen Reaktionen in Verbindung bringt. Jedes Jahr werden weltweit etwa 1,9 Millionen Todesfälle auf die Blutung und ihre Folgen zurückgeführt1. Die aktuellen Leitlinien für die Versorgung umfassen in erster Linie die intravenöse Verabreichung von Flüssigkeit (ergänzt oder nicht mit vasoaktiven Molekülen) und die Sauerstofftherapie. Diese Behandlungen sind jedoch symptomatisch und können unwirksam sein, was erklärt, warum die HS-assoziierte Mortalität nach wie vor hoch ist2. Dies rechtfertigt die Bedeutung der Identifizierung neuer molekularer und zellulärer Mechanismen und damit von Behandlungen zur Verringerung der Mortalität.
Tiermodelle ermöglichen es, die pathophysiologischen Mechanismen von Krankheiten zu entschlüsseln und neue Therapiestrategien zu testen. In der Literatur existieren zahlreiche Tiermodelle des hämorrhagischen Schocks. Diese Modelle unterscheiden sich nicht nur in den verwendeten Spezies, sondern auch in den Mitteln zur Induktion von HS (z. B. fester Druck vs. festes Volumen) (Tabelle 1, Tabelle 2)3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13 . Außerdem variieren die Protokolle innerhalb desselben Modelltyps (z. B. Zeitpunkt der Blutung, gezielter mittlerer arterieller Druck) (Tabelle 3)14,15,16,17,18,19,20. In Anbetracht der großen Vielfalt der bestehenden hämorrhagischen Schockmodelle und der Komplexität der Replikation der klinischen Situation bleibt die präklinische Erforschung dieser Pathologie begrenzt. Die Entwicklung eines reproduzierbaren, standardisierbaren und einfach zu implementierenden hämorrhagischen Schockmodells ist im Interesse aller. Dies würde den Vergleich zwischen den verschiedenen Studien erleichtern und so die komplexe Pathophysiologie des hämorrhagischen Schocks enträtseln. Das Ziel dieses Protokolls war es, ein neues klinisch relevantes Modell des hämorrhagischen Schocks bei Ratten zu entwickeln, wobei zwei aufeinanderfolgende Blutungsphasen mit festem Volumen gefolgt von einer festen Phase mit niedrigem Blutdruck verwendet wurden.
Tabelle 1: Spezies, die als Modell für den hämorrhagischen Schock verwendet wurden 3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.
Tabelle 2: Die verschiedenen Arten des hämorrhagischen Schocks13. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.
Tabelle 3: Beispiel für die Vielfalt experimenteller Modelle des hämorrhagischen Schocks bei Ratten, der durch ein Protokoll mit festem Druck induziert wurde. Zusammenfassung der Parameter für verschiedene experimentelle Modelle des hämorrhagischen Schocks. Die rot dargestellten Gefäße sind Arterien, die blau dargestellten sind Venen. Für die Wiederbelebung wird das Volumen des entnommenen Blutes als Referenz verwendet (Blut: Wiederbelebung mit einem Volumen, das mit dem Volumen des während des Schocks entnommenen Blutes identisch ist; x2: Wiederbelebung mit einem Volumen, das doppelt so groß ist wie das während des Schocks entnommene Blut; x4: Wiederbelebung mit einem Volumen, das viermal so groß ist wie das während des Schocks entnommene Blut). MAP: Mittlerer arterieller Druck; RL: Ringer-Laktat 14,15,16,17,18,19,20. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.
Protocol
Representative Results
Discussion
In dieser Arbeit haben wir zum ersten Mal ein repräsentatives Rattenmodell des hämorrhagischen Schocks beschrieben, das auf einer Mischung aus dem Modell mit festem Druck und festem Volumen basiert. Wir konnten zeigen, dass unser Modell 24 Stunden nach der Schockinduktion mit einer Veränderung der hämodynamischen Parameter und des Stoffwechsels verbunden ist.
Aufgrund seiner komplexen Pathophysiologie erfordert die Untersuchung des hämorrhagischen Schocks die Verwendung integrierter Tiermodelle. In der Tat können In-vitro-Ansätze nicht alle Signalwege nachahmen, die an dieser Krankheit beteiligt sind. Das Aufwecken der Tiere nach dem hämorrhagischen Schockprotokoll ist ein Schritt, der eine bessere Replikation der klinischen Situation gewährleistet. Aufgrund der Schwierigkeit, die mit dem Aufwecken der Tiere verbunden ist, haben nur sehr wenige Studien dieses Stadium berücksichtigt. Die seltenen Studien, die Tiere aufwecken, opfern sie in kurzen Zeiten (2 h oder 6 h), was nicht vollständig widerspiegelt, was bei den Patienten passiert 16,18,23,24. Trotz der Entwicklung von hämorrhagischen Schockmodellen haben nur wenige Studien die Parameter (Entzündung, Apoptose, Organfunktionsstörungen) 24 h nach der Schockinduktion ausgewertet, was die Schwierigkeit dieser Art von Protokoll unterstreicht 25,26,27. Die Entwicklung von Computer- und mathematischen Modellen hat die Forschung revolutioniert. Zahlreiche mathematische Modelle des hämorrhagischen Schocks wurden entwickelt, aber die meisten dieser Modelle berücksichtigen nicht das gesamte Spektrum des Austauschs von Körperflüssigkeiten während eines hämorrhagischen Schocks und müssen vor einer möglichen klinischen Anwendbarkeit verbessert werden28. Bisher ist eine der größten Herausforderungen die Entwicklung eines Tiermodells, das die Pathologie beim Menschen so genau wie möglich nachahmt.
In der Literatur ist eine Vielzahl von hämorrhagischen Schockmodellen beschrieben, die sich über vaskuläre Zugänge, entnommene Blutmengen oder den Zieldruckunterscheiden 13. Im Allgemeinen können die hämorrhagischen Schockmodelle in 3 Gruppen eingeteilt werden: Blutung mit festem Volumen, Blutung mit festem Druck und unkontrollierte Blutung. Die Standardisierung und Reproduzierbarkeit mit der Blutung mit festem Volumen ist schwierig und erklärt sich durch das Verhältnis von Blutvolumen zu Körpergewicht, das linear mit dem Gewicht der Ratte abnimmt. Die Blutung mit festem Druck ist weit verbreitet, was erklärt, dass die Einstellungen (gezielter Druck, Dauer des Schocks) von einer Studie zur anderen sehr unterschiedlich sind, was es schwierig macht, die Ergebnisse von einem Modell auf ein anderes zu übertragen. Es ist auch wichtig, darauf hinzuweisen, dass die hämodynamische Beeinträchtigung, die eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie des hämorrhagischen Schocks spielt, nicht systematisch bewertet wird, was die Diskrepanz in den Ergebnissen zwischen den Studien verstärken könnte. Schließlich wirft das Modell der unkontrollierten Blutung, obwohl klinisch relevant, Fragen der Reproduzierbarkeit und Ethik auf. Um klinische Relevanz, Standardisierung und Reproduzierbarkeit so weit wie möglich in Einklang zu bringen, haben wir ein Mischmodell mit sowohl Festvolumen- als auch Festdruckphasen entwickelt.
In dem hier beschriebenen Modell werden die Temperatur und die Atemfrequenz 24 Stunden nach der Operation nicht verändert. Dies lässt sich dadurch erklären, dass die Operation unter sterilen Bedingungen durchgeführt wird, wodurch die entzündungsfördernde Reaktion begrenzt wird. Ein hämorrhagischer Schock ist definiert als ein akutes Kreislaufversagen aufgrund von Blutverlust, der mit einem Blutdruckabfall einhergeht. Wie beim Menschen führt dieses Modell des hämorrhagischen Schocks zu einer Abnahme des mittleren arteriellen Drucks, insbesondere aufgrund einer Abnahme des diastolischen Blutdrucks. Interessanterweise und wie zuvor beschrieben, ist die Herzfrequenz nach der Wiederbelebungsphase bei diesem Modell des hämorrhagischen Schocks unverändert 29,30,31. Der Abfall des mittleren arteriellen Drucks ist wahrscheinlich mit einer verminderten Organperfusion verbunden, was zu einer multiviszeralen Dysfunktion führt, was durch den Anstieg verschiedener plasmatischer Marker in unserem Modell (Kreatininämie, kardiales Troponin T, ASAT und ALAT) veranschaulicht werden kann. Die Störung der Sauerstoffversorgung führt zu einem anaeroben Stoffwechsel, der eine Zunahme der Laktämie zur Folge hat32. Wie bereits beschrieben, führt dieses Modell des hämorrhagischen Schocks zu einem Anstieg des Laktatspiegelsim Blut 30. Dieser Anstieg könnte mit der Ischämie in Verbindung gebracht werden, die auf der Ebene der Oberschenkelarterie verursacht wird. Wenn man jedoch bedenkt, dass die Tiere in der Scheingruppe eine physiologische Laktämie haben und sich dem gleichen chirurgischen Eingriff unterzogen haben wie die hämorrhagische Schockgruppe, scheint dieser Anstieg mit dem hämorrhagischen Schockprotokoll zusammenzuhängen. Zusammengenommen bestätigen alle diese Daten, dass das in dieser Studie beschriebene Protokoll die Entwicklung eines neuen relevanten Modells des hämorrhagischen Schocks bei der Ratte ermöglicht.
Die Einschränkung dieses Modells ist die Verwendung von Heparin, das unerlässlich ist, um die natürliche Gerinnung des Blutes zu reduzieren, wenn es mit Kunststoffmaterialien wie Kanülen in Kontakt kommt. Die Verwendung von Heparin kann sich jedoch auf die Koagulopathie auswirken, die mit einem traumatischen hämorrhagischen Schock einhergeht33. An dieser Studie nehmen gesunde männliche Tiere im Alter von 11 bis 13 Wochen teil. In Anbetracht der Tatsache, dass Geschlecht, Alter und Komorbiditäten (Bluthochdruck, Diabetes usw.) die Ergebnisse beeinflussen können, wäre es relevant, deren Auswirkungen in unserem Modell zu bewerten. Im Protokoll wird der Wiederbelebungsschritt über eine Injektion von Ringer-Laktat durchgeführt, einem Kristalloid, das die Koagulopathie und das Gewebeödem fördern könnte34. Obwohl die Verwendung von Blutprodukten optimal ist, sind diese knapp und verderblich, und es könnte schwierig sein, einen ausreichenden Vorrat an Rattenblut für das gesamte Protokoll zu haben. Blutprodukt- und Kristalloide/Kolloid-basierte hämorrhagische Schockmodelle sind zwei komplementäre Ansätze.
Die Stärken dieses Modells sind 1) seine hohe Reproduzierbarkeit (verdeutlicht durch die geringe Variabilität der Ergebnisse), 2) seine einfache Anwendung (die meisten Instrumente sind klassisch und vaskuläre Ansätze sind bekannt) und 3) seine klinische Relevanz, insbesondere aufgrund des Erwachens der Tiere und der multiviszeralen Dysfunktion. Basierend auf dem in der Zusatzdatei 1 beschriebenen Verhaltensscore wurden Grenzwerte festgelegt. Das Opfer wird besprochen, wenn eine Punktzahl über 9 erreicht wird, gemäß der beigefügten Tabelle. Wenn eine Punktzahl von 11 erreicht wird, wird das Tier systematisch eingeschläfert. In dieser Studie erreichte keines der Tiere eine Punktzahl von mehr als 8, und daher wurde keines von der Studie ausgeschlossen. Dies könnte erklären, warum das hier beschriebene Modell mit einer 3-mal niedrigeren Mortalitätsrate verbunden ist als die der anderen 24-Stunden-Studie (16% vs. 47%)25.
Der kritische Schritt des Modells ist die hämorrhagische Schockphase. Es ist wichtig, den Druckbereich von 32-38 mmHg einzuhalten. Tatsächlich beobachteten wir, dass die Aufrechterhaltung des mittleren arteriellen Drucks unter 32 mmHg zu einem schnellen und abrupten Druckabfall führte. Umgekehrt bietet die Aufrechterhaltung eines Drucks über 38 mmHg kein Modell, das der klinischen Realität ausreichend nahe kommt. Diese Beobachtungen stimmen mit dem Intervall des mittleren arteriellen Drucks überein, das in anderen Modellen angestrebtwurde 13.
Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass das in dieser Studie beschriebene Modell des hämorrhagischen Schocks der Ratte klinisch relevant ist und sowohl für das Verständnis pathophysiologischer Mechanismen durch die Identifizierung neuer biologischer Akteure/Signalwege als auch für die Identifizierung neuer therapeutischer Strategien durch das Testen verschiedener Kandidatenmoleküle nützlich sein könnte.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Diese Arbeit wurde unterstützt von der “Société Française d’Anesthésie et de Réanimation” (Paris, Frankreich), der “Fondation d’entreprises Genavie” (Nantes, Frankreich), der “Fédération française de cardiologie” (Frankreich), der “Agence nationale de la recherche” (20-ASTC-0032-01-hErOiSmE) (Paris, Frankreich) und der “Direction Générale de l’Armement” (Paris, Frankreich). Thomas Dupas wurde während seiner Promotion durch Stipendien der Direction Générale de l’Armement (DGA), Frankreich, und der Région des Pays de la Loire unterstützt. Antoine Persello wurde während seiner Promotion durch Stipendien von InFlectis BioScience, Frankreich, unterstützt. Wir danken der “Agence Nationale de la Recherche” (Paris, Frankreich), der “Direction Générale de l’Armement” (Paris, Frankreich) und dem Verein “Sauve ton coeur” (Frankreich) für die Unterstützung dieser Arbeit. Wir danken der UTE IRS-UN Core Facility (SFR Bonamy, Nantes Université, Nantes, Frankreich) und der IBISA Core Facility Therassay (Nantes, Frankreich) für ihre Unterstützung und technische Unterstützung.
Materials
| 1 mL syringe | TERUMO | MDSS01SE | |
| 2.5 mL syringe | TERUMO | SS*02SE1 | |
| 20 mL syringe | TERUMO | MDSS20ESE | |
| Anesthesia induction chamber | TEMSEGA | HUBBIV4 | |
| BD Microlance 3 23 G needle | Becton Dickinson | 300800 | |
| BD Microlance 3 26 G needle | Becton Dickinson | 304300 | |
| Blood pressure transducer | emka TECHNOLOGIES | BP_T | |
| Buprecare | Axience | N/A | 1 mL vial, buprenorphine 0.3 mg/mL |
| DE BAKEY, Atraumatic Vascular Forceps | ALLGAIER instrumente medical | 09-543-150 | |
| Dermal Betadine 10% | Mylan | N/A | 125 mL bottle |
| Fine Forceps – Curved / Serrated | Fine Science Tools | 11065-07 | |
| GraphPad Prism 8 | GraphPad by Dotmatics | – | |
| Heating mats | TEMSEGA | OPT/THERM_MATELASSTEREORATS | |
| Heparin sodium | PANPHARMA | N/A | 5 mL bottle, 5,000 UI/mL |
| IOX2 software | emka TECHNOLOGIES | IOX_BASE_4c + IOX_FULLCARDIO_4a | |
| Iris Scissors – ToughCut | Fine Science Tools | 14058-11 | |
| Lidocaine | Fresenius | N/A | 10 mL bootle, 8.11 mg, lidocaine hydrochloride |
| MiniHub-V3.2 | TEMSEGA | PF006 | |
| Moria 201/A Vessel Clamp – Straight | Fine Science Tools | 18320-11 | |
| Non sterile compresses | Raffin | 70189 | |
| Non sterile drape | Dutscher | 30786 | |
| Olsen-Hegar Needle Holder with Scissors | Fine Science Tools | 12002-12 | |
| Polyethylene tubing PE10 | PHYMEP | BTPE-10 | |
| Polyethylene tubing PE50 | PHYMEP | BTPE-50 | |
| Rats | Charles Rivers | – | Male WISTAR HAN (10 weeks) |
| Rectal probe | TEMSEGA | SONDE_TEMP_RATS | |
| Ringer Lactates | Fresenius Kabi | 964175 | |
| Scrub Betadine 4% | Mylan | N/A | 125 mL bottle |
| Sevoflurane | Abbott | N/A | 250 mL bottle, gas 100% |
| Sevoflurane Vaporizer | TEMSEGA | SEVOTEC3NSELEC | |
| StatStrip lactate test strips | Nova Biomedical | 47486 | |
| StatStrip Xpress lactate Meter | Nova Biomedical | 47486 | |
| Sterile compresses | Laboratoire SYLAMED | 211S05-50 | |
| Sterile drape | Mölnlycke | 800330 | |
| Steriles gloves | MEDLINE | MSG7275 | |
| Suture | Optilene | 3097141 | |
| Suture for vessels | SMI | 8150046 | |
| Syringe pump | Vial médical | 16010 | |
| usbAMP | emka TECHNOLOGIES | – | |
| Vannas Spring Scissors | Fine Science Tools | 15000-00 | |
| Vaseline | Cooper | N/A | 10 mL vial |
| Vitamin A Dulcis (ALLERGAN) | Allergan | N/A | 10 g tube, Retinol |
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