تطوير نموذج صدمة نزفية ذات صلة سريريا في الفئران
Summary
تقتل الصدمة النزفية 1.9 مليون شخص في جميع أنحاء العالم كل عام. كثيرا ما تستخدم الصغيرة كنماذج صدمة نزفية ولكنها ترتبط بقضايا التوحيد القياسي والتكاثر والأهمية السريرية ، مما يحد من أهميتها. توضح هذه المقالة تطوير نموذج صدمة نزفية جديد ذي صلة سريريا في الفئران.
Abstract
على مدى العقود الأخيرة ، سمح لنا تطوير النماذج الحيوانية بفهم الأمراض المختلفة بشكل أفضل وتحديد العلاجات الجديدة. ترتبط الصدمة النزفية ، أي فشل الأعضاء بسبب الفقدان السريع لكمية كبيرة من الدم ، بفيزيولوجيا مرضية معقدة للغاية تتضمن عدة مسارات. تسعى العديد من النماذج الحيوانية الموجودة للصدمة النزفية إلى تكرار ما يحدث في البشر ، لكن هذه النماذج لها حدود من حيث الأهمية السريرية أو قابلية التكاثر أو التوحيد القياسي. كان الهدف من هذه الدراسة هو تحسين هذه النماذج لتطوير نموذج جديد للصدمة النزفية. لفترة وجيزة ، تم إحداث صدمة نزفية في ذكور فئران Wistar Han (11-13 أسبوعا) عن طريق الاستنزاف الخاضع للرقابة المسؤول عن انخفاض متوسط الضغط الشرياني. كانت المرحلة التالية من 75 دقيقة هي الحفاظ على انخفاض متوسط ضغط الدم الشرياني ، بين 32 مم زئبق و 38 مم زئبق ، لتحفيز المسارات الفيزيولوجية المرضية للصدمة النزفية. تحاكي المرحلة الأخيرة من البروتوكول رعاية المرضى بإعطاء السوائل الوريدية ، محلول رينغر لاكتات ، لرفع ضغط الدم. تم تقييم درجات اللاكتات والسلوك بعد 16 ساعة من بدء البروتوكول ، بينما تم تقييم معلمات ديناميكا الدم وعلامات البلازما بعد 24 ساعة من الإصابة. بعد أربع وعشرين ساعة من تحريض الصدمة النزفية ، انخفض متوسط ضغط الدم الشرياني والانبساطي في مجموعة الصدمة النزفية (p < 0.05). بقي معدل ضربات القلب وضغط الدم الانقباضي دون تغيير. تمت زيادة جميع علامات تلف الأعضاء مع الصدمة النزفية (ص < 0.05). تم زيادة اللاكتات في الدم والدرجات السلوكية مقارنة بالمجموعة الوهمية (p < 0.05). في الختام ، أثبتنا أن البروتوكول الموصوف هنا هو نموذج مناسب للصدمة النزفية التي يمكن استخدامها في الدراسات اللاحقة ، خاصة لتقييم الإمكانات العلاجية للجزيئات الجديدة.
Introduction
الصدمة النزفية (HS) هي حالة صدمة تتميز بفقدان كبير في حجم الدم ، مما يؤدي إلى خلل التنسجة. HS هو علم الأمراض المعقد الذي يربط التغيرات الدورة الدموية والتمثيل الغذائي جنبا إلى جنب مع الاستجابات المؤيدة والمضادة للالتهابات. يعزى ما يقرب من 1.9 مليون حالة وفاة في جميع أنحاء العالم إلى النزيف وعواقبه كل عام1. تتضمن الإرشادات الحالية للرعاية في المقام الأول إعطاء السوائل عن طريق الوريد (مكملة أو غير مكملة بالجزيئات النشطة في الأوعية) والعلاج بالأكسجين. ومع ذلك ، فإن هذه العلاجات هي أعراض ويمكن أن تكون غير فعالة ، وهو ما يفسر سبب بقاء معدل الوفيات المرتبط بالنظام المنسق مرتفعا2. وهذا يبرر أهمية تحديد آليات جزيئية وخلوية جديدة ، وبالتالي علاجات للحد من الوفيات.
تسمح النماذج الحيوانية بفك رموز الآليات الفيزيولوجية المرضية المشاركة في الأمراض واختبار استراتيجيات علاجية جديدة. توجد العديد من النماذج الحيوانية للصدمة النزفية في الأدب. تختلف هذه النماذج ليس فقط في الأنواع المستخدمة ولكن أيضا في وسائل تحفيز النظام المنسق (على سبيل المثال ، الضغط الثابت مقابل الحجم الثابت) (الجدول 1 ، الجدول 2) 3،4،5،6،7،8،9،10،11،12،13. أيضا ، تختلف البروتوكولات داخل نفس النوع من النماذج (على سبيل المثال ، وقت النزف ، متوسط الضغط الشرياني المستهدف) (الجدول 3) 14،15،16،17،18،19،20. بالنظر إلى مجموعة واسعة من نماذج الصدمة النزفية الحالية وتعقيد تكرار الوضع السريري ، لا تزال الدراسة قبل السريرية لهذا المرض محدودة. إن تطوير نموذج صدمة نزفية قابل للتكرار وقابل للتوحيد وسهل التنفيذ يصب في مصلحة الجميع. هذا من شأنه أن يسهل المقارنة بين الدراسات المختلفة وبالتالي كشف الفيزيولوجيا المرضية المعقدة للصدمة النزفية. كان الهدف من هذا البروتوكول هو تطوير نموذج جديد ذي صلة سريريا للصدمة النزفية في الفئران باستخدام مرحلتين متتاليتين من النزف بحجم ثابت تليها مرحلة انخفاض ضغط الدم الثابتة.
الجدول 1: الأنواع المستخدمة كنموذج للصدمة النزفية3،4،5،6،7،8،9،10،11،12،13. الرجاء الضغط هنا لتنزيل هذا الجدول.
الجدول 2: الأنواع المختلفة للصدمة النزفية13. الرجاء الضغط هنا لتنزيل هذا الجدول.
الجدول 3: مثال على تنوع النماذج التجريبية للصدمة النزفية في الفئران التي يسببها بروتوكول الضغط الثابت. ملخص المعلمات للنماذج التجريبية المختلفة للصدمة النزفية. الأوعية الموضحة باللون الأحمر هي الشرايين، والأوعية الموضحة باللون الأزرق هي الأوردة. بالنسبة للإنعاش ، يتم استخدام حجم عينة الدم كمرجع (الدم: الإنعاش بحجم مماثل لحجم عينة الدم أثناء الصدمة ؛ x2: الإنعاش بحجم ضعف حجم عينة الدم أثناء الصدمة ؛ x4: الإنعاش بحجم أربعة أضعاف حجم عينة الدم أثناء الصدمة). MAP: متوسط الضغط الشرياني. RL: رينغر لاكتات14،15،16،17،18،19،20. الرجاء الضغط هنا لتنزيل هذا الجدول.
Protocol
Representative Results
Discussion
في هذه الورقة ، وصفنا لأول مرة نموذجا تمثيليا للفئران للصدمة النزفية بناء على مزيج بين نماذج الضغط الثابت والحجم الثابت. لقد أثبتنا أنه بعد 24 ساعة من تحريض الصدمة ، يرتبط نموذجنا بتغيير المعلمات الديناميكية الدموية والتمثيل الغذائي.
بسبب الفيزيولوجيا المرضية المعقدة ، تتطلب دراسة الصدمة النزفية استخدام نماذج حيوانية متكاملة. في الواقع ، لا يمكن للنهج في المختبر تقليد جميع المسارات التي ينطوي عليها هذا المرض. إيقاظ بعد بروتوكول الصدمة النزفية هو خطوة تضمن تكرارا أفضل للحالة السريرية. بسبب الصعوبة التي ينطوي عليها إيقاظ ، لم تتضمن سوى دراسات قليلة جدا هذه المرحلة. الدراسات النادرة التي توقظ تضحي بها في أوقات قصيرة (2 ساعة أو 6 ساعات) ، والتي لا تعكس تماما ما يحدث للمرضى16،18،23،24. على الرغم من تطور نماذج الصدمة النزفية ، إلا أن عددا قليلا فقط من الدراسات قد قيمت المعلمات (الالتهاب ، موت الخلايا المبرمج ، خلل الأعضاء) بعد 24 ساعة من تحريض الصدمة ، مما يسلط الضوء على صعوبة هذا النوع من البروتوكول25،26،27. أحدث تطوير النماذج الحاسوبية والرياضية ثورة في البحث. تم تطوير العديد من النماذج الرياضية للصدمة النزفية ، ولكن معظم هذه النماذج لا تأخذ في الاعتبار النطاق الكامل لتبادل سوائل الجسم أثناء الصدمة النزفية وتتطلب تحسينا قبل التطبيق السريري المحتمل28. حتى الآن ، يتمثل أحد التحديات الرئيسية في تطوير نموذج حيواني يحاكي علم الأمراض لدى البشر قدر الإمكان.
يتم وصف عدد كبير من نماذج الصدمة النزفية في الأدبيات وتختلف عبر نهج الأوعية الدموية أو أحجام الدم المسحوبة أو الضغط المستهدف13. بشكل عام ، يمكن تصنيف نماذج الصدمة النزفية إلى 3 مجموعات: نزيف ثابت الحجم ، نزيف ضغط ثابت ، ونزيف غير منضبط. التوحيد والتكاثر مع النزف ذي الحجم الثابت صعبان ويفسرهما حجم الدم / نسبة وزن الجسم ، والتي تتناقص خطيا مع وزن الفئران. يستخدم نزيف الضغط الثابت على نطاق واسع ، مما يفسر أن الإعدادات (الضغط المستهدف ، مدة الصدمة) متغيرة للغاية من دراسة إلى أخرى ، مما يجعل من الصعب نقل النتائج من نموذج إلى آخر. من المهم أيضا الإشارة إلى أن ضعف الدورة الدموية ، الذي يلعب دورا محوريا في الفيزيولوجيا المرضية للصدمة النزفية ، لا يتم تقييمه بشكل منهجي ، مما قد يزيد من التناقض في النتائج بين الدراسات. أخيرا ، يثير نموذج النزف غير المنضبط ، على الرغم من أهميته السريرية ، أسئلة حول التكاثر والأخلاق. من أجل التوفيق بين الأهمية السريرية والتوحيد القياسي والتكرار قدر الإمكان ، قمنا بتطوير نموذج مختلط مع كل من مراحل الحجم الثابت والضغط الثابت.
في النموذج الموصوف هنا ، لا يتم تعديل درجة الحرارة ومعدل التنفس بعد 24 ساعة من الجراحة. يمكن تفسير ذلك من خلال حقيقة أن الجراحة تتم في ظل ظروف معقمة ، مما يحد من الاستجابة المؤيدة للالتهابات. تعرف الصدمة النزفية بأنها فشل حاد في الدورة الدموية بسبب فقدان الدم المرتبط بانخفاض ضغط الدم. كما هو الحال في البشر ، يتسبب هذا النموذج من الصدمة النزفية في انخفاض متوسط الضغط الشرياني ، لا سيما بسبب انخفاض ضغط الدم الانبساطي. ومن المثير للاهتمام ، وكما هو موضح سابقا ، أن معدل ضربات القلب لم يتغير بعد مرحلة الإنعاش في هذا النموذج من الصدمة النزفية29،30،31. من المحتمل أن يرتبط الانخفاض في متوسط الضغط الشرياني بانخفاض نضح الأعضاء ، مما يؤدي إلى خلل وظيفي متعدد الأحشاء ، والذي يمكن توضيحه من خلال الزيادة في علامات البلازما المختلفة في نموذجنا (الكرياتينين في الدم ، تروبونين القلب T ، ASAT ، و ALAT). يؤدي انقطاع إمدادات الأكسجين إلى التمثيل الغذائي اللاهوائي ، مما يؤدي إلى زيادة في اللاكتاتفي الدم 32. كما هو موضح سابقا ، يؤدي هذا النموذج من الصدمة النزفية إلى زيادة مستويات اللاكتات في الدم30. يمكن أن تترافق هذه الزيادة مع نقص التروية الناجم على مستوى الشريان الفخذي. ومع ذلك ، بالنظر إلى أن في المجموعة الوهمية لديها لاكتاتيميا فسيولوجية وخضعت لنفس الإجراء الجراحي مثل مجموعة الصدمة النزفية ، يبدو أن هذه الزيادة مرتبطة ببروتوكول الصدمة النزفية. مجتمعة ، تؤكد كل هذه البيانات أن البروتوكول الموصوف في هذه الدراسة يسمح بتطوير نموذج جديد ذي صلة من الصدمة النزفية في الفئران.
الحد من هذا النموذج هو استخدام الهيبارين ، وهو أمر ضروري للحد من التخثر الطبيعي للدم عندما يتعلق الأمر بالتلامس مع المواد البلاستيكية مثل القنية. ومع ذلك ، يمكن أن يؤثر استخدام الهيبارين على اعتلال التخثر المرتبط بالصدمة النزفيةالرضحية 33. تشمل هذه الدراسة ذكور السليمة التي تتراوح أعمارها بين 11 و 13 أسبوعا. بالنظر إلى أن الجنس والعمر والأمراض المصاحبة (ارتفاع ضغط الدم والسكري وما إلى ذلك) يمكن أن تؤثر على النتائج ، سيكون من المناسب تقييم تأثيرها في نموذجنا. في البروتوكول ، يتم تنفيذ خطوة الإنعاش عن طريق حقن رينغر لاكتات ، وهو بلوري يمكن أن يعزز اعتلال التخثر وذمة الأنسجة34. على الرغم من أن استخدام منتجات الدم هو الأمثل ، إلا أنها نادرة وقابلة للتلف ، وقد يكون من الصعب الحصول على مخزون كاف من دم الفئران للبروتوكول بأكمله. منتجات الدم ونماذج الصدمة النزفية القائمة على الكريستالات / الغرويات هما نهجان متكاملان.
نقاط القوة في هذا النموذج هي 1) قابليته العالية للتكاثر (يتضح من التباين المنخفض في النتائج) ، 2) سهولة تطبيقه (معظم الأدوات هي مناهج كلاسيكية والأوعية الدموية معروفة) و 3) أهميته السريرية ، لا سيما بسبب صحوة والخلل الوظيفي متعدد الحشوية. بناء على النتيجة السلوكية الموضحة في الملف التكميلي 1 ، تم إعداد نقاط الحد. سيتم مناقشة التضحية إذا تم الوصول إلى درجة أعلى من 9 ، وفقا للجدول المرفق. إذا تم الوصول إلى درجة 11 ، القتل الرحيم للحيوان بشكل منهجي. في هذه الدراسة ، لم يصل أي من إلى درجة أعلى من 8 ، وبالتالي ، لم يتم استبعاد أي منها من الدراسة. قد يفسر هذا سبب ارتباط النموذج الموصوف هنا بمعدل وفيات أقل 3 مرات من معدل الدراسة الأخرى التي استمرت 24 ساعة (16٪ مقابل 47٪)25.
الخطوة الحاسمة للنموذج هي مرحلة الصدمة النزفية. من المهم احترام نطاق الضغط من 32-38 مم زئبق. في الواقع ، لاحظنا أن الحفاظ على متوسط الضغط الشرياني أقل من 32 مم زئبق أدى إلى انخفاض سريع ومفاجئ في الضغط. على العكس من ذلك ، فإن الحفاظ على ضغط أعلى من 38 مم زئبق لا يوفر نموذجا قريبا بما فيه الكفاية من الواقع السريري. تتوافق هذه الملاحظات مع الفاصل الزمني لمتوسط الضغط الشرياني المستهدف في نماذج أخرى13.
في الختام ، أثبتنا أن نموذج الصدمة النزفية للفئران المفصل في هذه الدراسة مناسب سريريا ويمكن أن يكون مفيدا في فهم الآليات الفيزيولوجية المرضية من خلال تحديد الجهات الفاعلة / المسارات البيولوجية الجديدة وفي تحديد استراتيجيات علاجية جديدة عن طريق اختبار جزيئات مرشحة مختلفة.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
وحظي هذا العمل بدعم من “الجمعية الفرنسية للمخدرات والإنعاش” (باريس، فرنسا)، و”مؤسسة المشاريع في جينافي” (نانت، فرنسا)، و”الاتحاد الفرنسي لأمراض القلب” (فرنسا)، و”الوكالة الوطنية للبحوث” (20-ASTC-0032-01-hErOiSmE) (باريس، فرنسا)، و”المديرية العامة للسلاح” (باريس، فرنسا). حصل توماس دوباس على دعم من منح من الإدارة العامة للأسلحة (DGA) ، فرنسا و Région des Pays de la Loire خلال درجة الدكتوراه. تم دعم أنطوان بيرسيلو بمنح من InFlectis BioScience ، فرنسا خلال درجة الدكتوراه. نشكر “الوكالة الوطنية للبحوث” (باريس، فرنسا)، و”المديرية العامة للتسليح” (باريس، فرنسا)، وجمعية “Sauve ton coeur” (فرنسا) على دعم هذا العمل. نشكر المرفق الأساسي UTE IRS-UN (SFR BONAMY ، جامعة نانت ، نانت ، فرنسا) ومرفق IBISA الأساسي Therassay (نانت ، فرنسا) على مساعدتهم ودعمهم الفني.
Materials
| 1 mL syringe | TERUMO | MDSS01SE | |
| 2.5 mL syringe | TERUMO | SS*02SE1 | |
| 20 mL syringe | TERUMO | MDSS20ESE | |
| Anesthesia induction chamber | TEMSEGA | HUBBIV4 | |
| BD Microlance 3 23 G needle | Becton Dickinson | 300800 | |
| BD Microlance 3 26 G needle | Becton Dickinson | 304300 | |
| Blood pressure transducer | emka TECHNOLOGIES | BP_T | |
| Buprecare | Axience | N/A | 1 mL vial, buprenorphine 0.3 mg/mL |
| DE BAKEY, Atraumatic Vascular Forceps | ALLGAIER instrumente medical | 09-543-150 | |
| Dermal Betadine 10% | Mylan | N/A | 125 mL bottle |
| Fine Forceps – Curved / Serrated | Fine Science Tools | 11065-07 | |
| GraphPad Prism 8 | GraphPad by Dotmatics | – | |
| Heating mats | TEMSEGA | OPT/THERM_MATELASSTEREORATS | |
| Heparin sodium | PANPHARMA | N/A | 5 mL bottle, 5,000 UI/mL |
| IOX2 software | emka TECHNOLOGIES | IOX_BASE_4c + IOX_FULLCARDIO_4a | |
| Iris Scissors – ToughCut | Fine Science Tools | 14058-11 | |
| Lidocaine | Fresenius | N/A | 10 mL bootle, 8.11 mg, lidocaine hydrochloride |
| MiniHub-V3.2 | TEMSEGA | PF006 | |
| Moria 201/A Vessel Clamp – Straight | Fine Science Tools | 18320-11 | |
| Non sterile compresses | Raffin | 70189 | |
| Non sterile drape | Dutscher | 30786 | |
| Olsen-Hegar Needle Holder with Scissors | Fine Science Tools | 12002-12 | |
| Polyethylene tubing PE10 | PHYMEP | BTPE-10 | |
| Polyethylene tubing PE50 | PHYMEP | BTPE-50 | |
| Rats | Charles Rivers | – | Male WISTAR HAN (10 weeks) |
| Rectal probe | TEMSEGA | SONDE_TEMP_RATS | |
| Ringer Lactates | Fresenius Kabi | 964175 | |
| Scrub Betadine 4% | Mylan | N/A | 125 mL bottle |
| Sevoflurane | Abbott | N/A | 250 mL bottle, gas 100% |
| Sevoflurane Vaporizer | TEMSEGA | SEVOTEC3NSELEC | |
| StatStrip lactate test strips | Nova Biomedical | 47486 | |
| StatStrip Xpress lactate Meter | Nova Biomedical | 47486 | |
| Sterile compresses | Laboratoire SYLAMED | 211S05-50 | |
| Sterile drape | Mölnlycke | 800330 | |
| Steriles gloves | MEDLINE | MSG7275 | |
| Suture | Optilene | 3097141 | |
| Suture for vessels | SMI | 8150046 | |
| Syringe pump | Vial médical | 16010 | |
| usbAMP | emka TECHNOLOGIES | – | |
| Vannas Spring Scissors | Fine Science Tools | 15000-00 | |
| Vaseline | Cooper | N/A | 10 mL vial |
| Vitamin A Dulcis (ALLERGAN) | Allergan | N/A | 10 g tube, Retinol |
References
- Cannon, J. W. Hemorrhagic Shock. New Eng J Med. 378 (4), 370-379 (2018).
- Fox, E. E., Holcomb, J. B., Wade, C. E., Bulger, E. M., Tilley, B. C. Earlier endpoints are required for hemorrhagic shock trials among severely injured patients. Shock. 47 (5), 567-573 (2017).
- Frink, M., Andruszkow, H., Zeckey, C., Krettek, C., Hildebrand, F. Experimental trauma models: an update. J Biomed Biotechnol. 2011, 797383 (2011).
- Hauser, C. J. Preclinical models of traumatic, hemorrhagic shock. Shock. 24, 24-32 (2005).
- Kemming, G., et al. Can we continue research in splenectomized dogs? Mycoplasma haemocanis: Old problem – new insight. Eur Sur Res. 36 (4), 198-205 (2004).
- Carroll, R. G., Iamsa, S. G., Pryor, W. H., Allison, E. J. Single hemorrhage: A clinically relevant canine model of hemorrhagic shock. Resuscitation. 16 (2), 119-126 (1988).
- Cheung, A. T., Duong, P. L., Driessen, B., Chen, P. C., Jahr, J. S., Gunther, R. A. Systemic function, oxygenation and microvascular correlation during treatment of hemorrhagic shock with blood substitutes. Clin Hemorheol Microcirc. 34 (1-2), 325-334 (2006).
- . Hemorrhage and hemorrhagic shock in swine: A review Available from: https://apps.dtic.mil/sti/citations/ADA221297 (1990)
- Lomas-Niera, J. L., Perl, M., Chung, C. -. S., Ayala, A. Shock and hemorrhage: an overview of animal models. Shock. 24, 33-39 (2005).
- Redl, H., Bahrami, S. Large animal models: baboons for trauma, shock, and sepsis studies. Shock. 24, 88-93 (2005).
- Marques-Bonet, T., Cheng, Z., She, X., Eichler, E. E., Navarro, A. The genomic distribution of intraspecific and interspecific sequence divergence of human segmental duplications relative to human/chimpanzee chromosomal rearrangements. BMC Genom. 9, 384 (2008).
- Schlag, G., Redl, H. R., Till, G. O., Davies, J., Martin, U., Dumont, L. Anti-L-selectin antibody treatment of hemorrhagic-traumatic shock in baboons. Crit Care Med. 27 (9), 1900 (1999).
- Fülöp, A., Turóczi, Z., Garbaisz, D., Harsányi, L., Szijártó, A. Experimental models of hemorrhagic shock: A review. Eur Surg Res. 50 (2), 57-70 (2013).
- Zingarelli, B., Ischiropoulos, H., Salzman, A. L., Szabó, C. Amelioration by mercaptoethylguanidine of the vascular and energetic failure in haemorrhagic shock in the anesthetised rat. Eur J Pharmacol. 338 (1), 55-65 (1997).
- Gonzalez, R. J., Moore, E. E., Ciesla, D. J., Nieto, J. R., Johnson, J. L., Silliman, C. C. Post-hemorrhagic shock mesenteric lymph activates human pulmonary microvascular endothelium for in vitro neutrophil-mediated injury: the role of intercellular adhesion molecule-1. J Trauma. 54 (2), 219-223 (2003).
- Hoppen, R. A., Corso, C. O., Grezzana, T. J. M., Severino, A., Dal-Pizzol, F., Ritter, C. Hypertonic saline and hemorrhagic shock: hepatocellular function and integrity after six hours of treatment. Acta Cir Bras. 20 (6), 414-417 (2005).
- Rupani, B., et al. Relationship between disruption of the unstirred mucus layer and intestinal restitution in loss of gut barrier function after trauma hemorrhagic shock. Surgery. 141 (4), 481-489 (2007).
- Cai, B., Dong, W., Sharpe, S., Deitch, E. A., Ulloa, L. Survival and inflammatory responses in experimental models of hemorrhage. J Surg Res. 169 (2), 257-266 (2011).
- Esiobu, P., Childs, E. W. A rat model of hemorrhagic shock for studying vascular hyperpermeability. Methods Mol Biol. 1717, 53-60 (2018).
- Sordi, R., Chiazza, F., Patel, N. S. A., Doyle, R. A., Collino, M., Thiemermann, C. Preconditioning’ with low dose lipopolysaccharide aggravates the organ injury / dysfunction caused by hemorrhagic shock in rats. PLoS One. 10 (4), 0122096 (2015).
- Liu, Y., et al. Modified shock index and mortality rate of emergency patients. World J Emerg Med. 3 (2), 114-117 (2012).
- Sahu, N., et al. Shock index as a marker for mortality rates in those admitted to the medical intensive care unit from the emergency department. Cureus. 12 (4), e7903 (2020).
- Zou, L., et al. Glucosamine improves cardiac function following trauma-hemorrhage by increased protein O-GlcNAcylation and attenuation of NF-κB signaling. Am J Physiol Heart Circ Phy. 296 (2), H515-H523 (2009).
- Nöt, L. G., Marchase, R. B., Fülöp, N., Brocks, C. A., Chatham, J. C. Glucosamine administration improves survival rate after severe hemorrhagic shock combined with trauma in rats. Shock. 28 (3), 345 (2007).
- Nöt, L. G., Brocks, C. A., Vámhidy, L., Marchase, R. B., Chatham, J. C. Increased O-linked β-N-acetylglucosamine levels on proteins improves survival, reduces inflammation and organ damage 24 hours after trauma-hemorrhage in rats. Crit Care Med. 38 (2), 562-571 (2010).
- Patel, N. M., et al. Inhibition of macrophage migration inhibitory factor activity attenuates haemorrhagic shock-induced multiple organ dysfunction in rats. Front Immunol. 13, 886421 (2022).
- Patel, N. M., et al. Inhibition of Bruton’s tyrosine kinase activity attenuates hemorrhagic shock-induced multiple organ dysfunction in rats. Ann Surg. 277 (3), e624-e633 (2023).
- Curcio, L., D’Orsi, L., De Gaetano, A. Seven mathematical models of hemorrhagic shock. Comput Math Methods Med. 2021, e6640638 (2021).
- Rönn, T., Lendemans, S., de Groot, H., Petrat, F. A new model of severe hemorrhagic shock in rats. Comp Med. 61 (5), 419-426 (2011).
- Hussmann, B., Lendemans, S., de Groot, H., Rohrig, R. Volume replacement with Ringer-lactate is detrimental in severe hemorrhagic shock but protective in moderate hemorrhagic shock: studies in a rat model. Crit Care. 18 (1), 5 (2014).
- Mihara, R., Takasu, A., Maemura, K., Minami, T. Prolonged severe hemorrhagic shock at a mean arterial pressure of 40 mmHg does not lead to brain damage in rats. Acute Med Surg. 5 (4), 350-357 (2018).
- Vincent, J. -. L., De Backer, D. Circulatory shock. N Engl J Med. 369 (18), 1726-1734 (2013).
- Halbgebauer, R., et al. Hemorrhagic shock drives glycocalyx, barrier and organ dysfunction early after polytrauma. J Crit Care. 44, 229-237 (2018).
- Chipman, A. M., Jenne, C., Wu, F., Kozar, R. A. Contemporary resuscitation of hemorrhagic shock: What will the future hold. Am J Surg. 220, 580-588 (2020).
