BrainBeats als open-source EEGLAB-plug-in om gezamenlijk EEG- en cardiovasculaire signalen te analyseren

Lange tijd heeft de reductionistische benadering het wetenschappelijk onderzoek naar de menselijke fysiologie en cognitie gedomineerd. Deze aanpak omvatte het ontleden van complexe lichamelijke en mentale processen in kleinere, beter beheersbare componenten, waardoor onderzoekers zich konden concentreren op individuele systemen in isolatie. Deze strategie is ontstaan vanwege de uitdagingen bij het bestuderen van de ingewikkelde en onderling verbonden aard van het menselijk lichaam en de geest¹. Reductionisme heeft een belangrijke rol gespeeld bij het begrijpen van individuele subsystemen op zichzelf, zoals het ophelderen van de rol van ionkanalen en actiepotentialen voor neurale² – of cardiale^{3-communicatie} . Er blijft echter een belangrijke leemte in ons begrip van hoe deze geïsoleerde systemen op grotere ruimtelijke en temporele schaal op elkaar inwerken. Het multimodale (integratieve of ecologische) kader beschouwt het menselijk lichaam als een complex multidimensionaal systeem, waarbij de geest niet wordt gezien als een product van de hersenen, maar als een activiteit van het levende wezen, een activiteit die de hersenen integreert in de dagelijkse functies van het menselijk lichaam⁴. De multimodale en reductionistische benaderingen zijn niet exclusief, net zoals we niet één neuron kunnen bestuderen zonder het hele brein of het hele brein zonder de eigenschappen van individuele neuronen te begrijpen. Samen maken ze de weg vrij voor een uitgebreider, synergetisch begrip van menselijke gezondheid, pathologie, cognitie, psychologie en bewustzijn. De huidige methode heeft tot doel het multimodale onderzoek naar de wisselwerking tussen de hersenen en het hart te vergemakkelijken door gezamenlijke analyse van elektro-encefalografie (EEG) en cardiovasculaire signalen, namelijk elektrocardiografie (ECG) en fotoplethysmografie (PPG). Deze toolbox, geïmplementeerd als een EEGLAB-plug-in in MATLAB, pakt bestaande methodologische beperkingen aan en is open source gemaakt om de toegankelijkheid en reproduceerbaarheid op wetenschappelijk gebied te vergemakkelijken. Het implementeert de nieuwste richtlijnen en aanbevelingen in zijn ontwerp en standaardparameters om gebruikers aan te moedigen bekende best practices te volgen. De voorgestelde toolbox zou een waardevolle bron moeten zijn voor onderzoekers en clinici die geïnteresseerd zijn in 1) het bestuderen van hartslag-opgeroepen potentialen, 2) het extraheren van kenmerken uit EEG- en ECG/PPG-signalen, of 3) het verwijderen van hartartefacten uit EEG-signalen.

Hart-hersenonderzoek
De relatie tussen het hart en de hersenen is van oudsher bestudeerd via neuroimaging-methoden zoals functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) en positronemissietomografie (PET). Met behulp van deze hulpmiddelen benadrukten onderzoekers enkele hersengebieden die verband houden met cardiovasculaire controle (bijv. manipulatie van hartslag en bloeddruk⁵), toonden ze de invloed van de hartslag op het BOLD-signaal⁶, of identificeerden ze mogelijke hersen-lichaamroutes die bijdragen aan coronaire hartziekten (d.w.z. door stress veroorzaakte bloeddruk⁷). Hoewel deze studies ons begrip van de complexe wisselwerking tussen het centrale zenuwstelsel (CZS) en de cardiovasculaire functie aanzienlijk hebben verbeterd, zijn deze neuroimaging-technieken duur, hebben ze een beperkte beschikbaarheid en zijn ze beperkt tot gecontroleerde laboratoriumomgevingen, wat hun bruikbaarheid voor real-world en grootschalige toepassingen beperkt.

EEG en ECG/PPG daarentegen zijn meer betaalbare en draagbare hulpmiddelen die het potentieel bieden voor het bestuderen van hersen-hartinteracties in meer diverse omgevingen en populaties of over langere perioden, wat nieuwe mogelijkheden biedt. ECG meet de elektrische signalen die door elke hartslag worden gegenereerd wanneer het hart samentrekt en ontspant via elektroden die op de huid worden geplaatst (meestal op de borst of armen)⁸. PPG meet veranderingen in het bloedvolume in de microvasculaire weefsels (d.w.z. bloedstroom en polsslag) met behulp van een lichtbron (bijv. LED) en een fotodetector (meestal geplaatst op een vingertop, pols of voorhoofd), afhankelijk van hoe bloed meer licht absorbeert dan het omringende weefsel⁹. Beide methoden bieden waardevolle informatie over de cardiovasculaire functie, maar dienen verschillende doelen en bieden verschillende gegevenstypen. Net als ECG registreert EEG de elektrische velden die worden gegenereerd door de gesynchroniseerde activiteit van duizenden corticale neuronen die zich voortplanten door de extracellulaire matrix, weefsels, schedel en hoofdhuid totdat ze de elektroden bereiken die op het oppervlak van de hoofdhuid zijn geplaatst^. Als zodanig is het gebruik van EEG en ECG/PPG veelbelovend voor het bevorderen van ons begrip van de fysiologische, cognitieve en emotionele processen die ten grondslag liggen aan hersen-hartinteracties en hun implicaties voor de gezondheid en het welzijn van de mens. Daarom kan het vastleggen van de interactie tussen hart en hersenen van EEG, ECG/PPG-signalen met de BrainBeats-toolbox bijzonder nuttig zijn voor de volgende wetenschappelijke gebieden: klinische diagnostiek en voorspelling, big data machine learning (ML), real-world zelfmonitoring¹¹ en mobiele beeldvorming van hersenen en lichamen (MoBI)^12,13.

Twee benaderingen voor het gezamenlijk analyseren van EEG- en ECG-signalen
Er zijn twee belangrijke benaderingen voor het bestuderen van interacties tussen EEG en cardiovasculaire signalen:

De hartslag-opgewekte potentialen (HEP) in het tijddomein: gebeurtenisgerelateerde potentialen (ERP), en de hartslag-opgewekte oscillaties (HEO) in het tijd-frequentiedomein: gebeurtenisgerelateerde spectrale verstoringen (ERSP) en inter-trial coherentie (ITC). Deze benadering onderzoekt hoe de hersenen elke hartslag verwerken. Met een nauwkeurigheid van milliseconden (ms) vereist deze methode dat beide tijdreeksen perfect worden gesynchroniseerd en dat de hartslagen worden gemarkeerd in de EEG-signalen. Deze aanpak heeft de afgelopen jaren aan belangstelling gewonnen 14,15,16,17,18,19.

Op kenmerken gebaseerde benadering: deze benadering extraheert EEG- en hartslagvariabiliteitskenmerken (HRV) uit continue signalen en onderzoekt associaties daartussen. Dit is onafhankelijk gedaan voor EEG (vaak kwantitatief EEG of qEEG²⁰ genoemd), ECG 21,22,23 en PPG 24,25,26. Deze aanpak biedt veelbelovende toepassingen door zowel toestands- als eigenschapsgerelateerde variabelen vast te leggen. Merk op dat, voor zowel EEG- als cardiovasculaire signalen, hoe langer de registratie, hoe dominanter de eigenschapsvariabele 27,28,29. De toepassingen zijn dus afhankelijk van de opnameparameters. Op kenmerken gebaseerde analyses krijgen steeds meer belangstelling en bieden nieuwe kwantitatieve maatstaven voor het voorspellen van de ontwikkeling van mentale en neurologische stoornissen, behandelingsrespons of terugval 30,31,32,33,34,35. Deze aanpak is vooral aantrekkelijk met grote en real-world datasets (bijv. kliniek, monitoring op afstand), die gemakkelijker kunnen worden verkregen dankzij de recente innovaties in draagbare neurotechnologie¹¹. Een minder onderzochte toepassing is de identificatie van associaties tussen specifieke hersen- en hartkenmerken, waarbij de mogelijke onderliggende dynamiek van het centrale zenuwstelsel wordt benadrukt. Hartslagvariabiliteit (HRV) kan worden berekend op basis van zowel ECG- als PPG-signalen. Het geeft informatie over het autonome zenuwstelsel (ANS) door de variaties in tijdsintervallen tussen hartslagen te meten (d.w.z. de normaal-naar-normale intervallen)²⁷. Verhoogde sympathische (SNS) activiteit (bijv. tijdens stress of inspanning) verlaagt doorgaans de HRV, terwijl parasympathische (PNS) activiteit (bijv. tijdens ontspanning) deze verhoogt. Een langzamere ademhaling verhoogt over het algemeen de HRV als gevolg van verhoogde PNS-activiteit, vooral voor korte opnames (<10 min)²⁷. Hogere HRV-scores suggereren over het algemeen een veerkrachtiger en aanpasbaarder ANS, terwijl een lagere HRV kan duiden op stress, vermoeidheid of onderliggende gezondheidsproblemen. Lange HRV-opnames (d.w.z. ten minste 24 uur) bieden een voorspellende prognose voor verschillende gezondheidsproblemen, waaronder hart- en vaatziekten, stress, angst en sommige neurologische aandoeningen²⁷. Metingen zoals bloeddruk, hartslag of cholesterolgehalte geven informatie over de status van het cardiovasculaire systeem. HRV daarentegen voegt een dynamisch aspect toe, dat laat zien hoe het hart reageert op en herstelt van stress.

De voordelen van BrainBeats ten opzichte van bestaande methoden
Hoewel er hulpmiddelen bestaan, zoals hieronder wordt besproken, om cardiovasculaire en EEG-signalen onafhankelijk van elkaar te verwerken, kunnen ze niet gezamenlijk worden geanalyseerd. Bovendien brengen de meeste beschikbare middelen voor de verwerking van cardiovasculaire signalen dure licenties met zich mee, staan ze geen geautomatiseerde verwerking toe (vooral gunstig voor grote datasets), hebben ze eigen algoritmen die transparantie en reproduceerbaarheid verhinderen, of vereisen ze geavanceerde programmeervaardigheden door geen grafische gebruikersinterface (GUI) te ^bieden36. Voor zover wij weten, ondersteunen vier open-source MATLAB-toolboxen HEP/HEO-analyse met een GUI: de ecg-kit toolbox³⁷, de BeMoBIL-pipeline³⁸, de HEPLAB EEGLAB-plugin³⁹ en de CARE-rCortex-toolbox⁴⁰. Hoewel HEPLAB, BeMoBIL en ecg-kit HEP-analyse vergemakkelijken door hartslagen te detecteren en deze in de EEG-signalen te markeren, bieden ze geen statistische analyse of zijn ze beperkt tot het tijddomein (d.w.z. HEP). De CARE-rCortex-plug-in pakte deze problemen aan door ECG- en ademhalingssignalen, tijd-frequentiedomeinanalyse, statistieken en geavanceerde baselinenormalisatie- en correctiemethoden te ondersteunen die zijn aangepast aan HEP/HEO-analyse. Het gebruikt echter de Bonferroni-methode voor statistische correctie van de type 1-fout (d.w.z. valse positieven), die te conservatief en niet fysiologisch verantwoord is voor EEG-toepassingen, wat leidt tot een toename van type II-fouten (d.w.z. vals-negatieven)⁴¹. Bovendien biedt de toolbox geen command-line toegang voor automatisering. Ten slotte raden recente studies af om basislijncorrectiemethoden 42,43,44 te gebruiken, omdat ze de signaal-ruisverhouding (SNR) verlagen en statistisch onnodig en ongewenst zijn.

Om deze beperkingen aan te pakken, introduceren we de BrainBeats-toolbox, die momenteel is geïmplementeerd als een open-source EEGLAB-plug-in in de MATLAB-omgeving. Het bevat de volgende voordelen ten opzichte van eerdere methoden:

1) Een gebruiksvriendelijke GUI en command-line mogelijkheden (voor programmeurs die geautomatiseerde verwerking willen uitvoeren). 2) Gevalideerde algoritmen, parameters en richtlijnen voor het verwerken van cardiovasculaire signalen, zoals het detecteren van R-pieken, het interpoleren van RR-artefacten en het berekenen van HRV-metrieken (bijv. Implantatierichtlijnen voor windowing, herbemonstering, normalisatie, enz.27,45,46). Dit is belangrijk omdat Vest et al. hebben aangetoond hoe bescheiden verschillen in deze verwerkingsstappen kunnen leiden tot uiteenlopende resultaten, wat bijdraagt aan het gebrek aan reproduceerbaarheid en klinische toepasbaarheid van HRV-metrieken⁴⁶. 3) Gevalideerde algoritmen, standaardparameters en richtlijnen voor het verwerken van EEG-signalen, inclusief filtering en windowing^44,47, herverwijzing naar^48,49, verwijdering van abnormale kanalen en artefacten 50,51,52, geoptimaliseerde ICA-decompositie en classificatie van onafhankelijke componenten 53,54,55,56 . De gebruikers kunnen alle voorverwerkingsparameters verfijnen of zelfs hun EEG-gegevens voorbewerken met hun voorkeursmethode voordat ze de toolbox gebruiken om aan hun behoeften te voldoen (bijv. met EEGLAB clean_rawdata plugin^50,52, de BeMoBIL-pijpleiding³⁸, de PREP-pijpleiding⁵⁷, enz.). 4) Hartslag-opgeroepen potentialen (HEP, d.w.z. tijddomein) en oscillaties (HEO; gebeurtenisgerelateerde spectrale verstoringen met wavelet- of FFT-methoden, en inter-trial coherentie zijn beschikbaar via de standaard EEGLAB-software) van ECG-signalen. Parametrische en niet-parametrische statistieken met correcties voor type 1-fouten zijn beschikbaar via de standaardsoftware van EEGLAB. Niet-parametrische statistieken omvatten permutatiestatistieken en spatiotemporele correcties voor meerdere vergelijkingen (bijv. spatiotemporele clustering of drempelvrije clusterverbetering)^58,59. Gebruikers kunnen de LIMO-EEG-plug-in gebruiken om hiërarchische lineaire modellering te implementeren, die goed rekening houdt met variantie binnen en tussen proefpersonen en een aannamevrije massa-univariate benadering implementeert met robuuste controle voor type I- en II-fouten^60,61. De statistische analyses van HEP/HEO-gegevens kunnen worden uitgevoerd in de kanaal- en onafhankelijke componentdomeinen. 5) HEP/HEO- en HRV-analyse van PPG-signalen (voor het eerst voor HEP/HEO). 6) Ondersteunt voor het eerst de gezamenlijke extractie van EEG- en HRV-kenmerken. 7) De toolbox biedt verschillende datavisualisaties om signalen te inspecteren bij verschillende noodzakelijke verwerkingsstappen en outputs op onderwerpniveau.

TABEL 1: Nieuwigheden van BrainBeats ten opzichte van reeds bestaande, vergelijkbare methoden.

Informatie om lezers te helpen beslissen of de methode voor hen geschikt is
Deze toolbox is geschikt voor elke onderzoeker of clinicus met EEG- en ECG/PPG-gegevens. De plug-in biedt nog geen ondersteuning voor het importeren van EEG- en ECG/PPG-signalen uit afzonderlijke bestanden (hoewel deze functie binnenkort beschikbaar zal zijn). De toolbox is geschikt voor iedereen die HEP/HEO-analyse wil uitvoeren, EEG- en/of HRV-kenmerken wil extraheren met gestandaardiseerde methoden, of gewoon hartartefacten uit EEG-signalen wil verwijderen. Zie figuur 1 voor een blokdiagram met een samenvatting van de algehele flow en methoden van BrainBeats.

FIGUUR 1. Blokdiagram dat de algehele architectuur en flow van BrainBeats samenvat. De bewerkingen die gebruikelijk zijn bij de drie methoden zijn bruin. Bewerkingen die specifiek zijn voor hartslag-evoked potentials (HEP) en oscillaties (HEO) zijn groen. Bewerkingen die specifiek zijn voor de extractie van EEG- en HRV-kenmerken zijn blauw. Operaties die specifiek zijn voor het verwijderen van hartartefacten uit de EEG-signalen zijn rood. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.