Segmentação Manual do Plexo Coroide Humano Utilizando RM Cerebral

Função do plexo coroide
O plexo coroide é uma estrutura altamente vascularizada no encéfalo, constituída por capilares fenestrados e uma monocamada de células epiteliais do plexo^coroide1. O plexo coroide projeta-se para o lateral, terceiro e quarto ventrículos cerebrais e produz líquido cefalorraquidiano (LCR), que desempenha um papel importante no padrão neural² e na fisiologia cerebral ^3,4. O plexo coroide secreta substâncias neurovasculares, engloba um repositório semelhante a células-tronco e atua como barreira física para impedir a entrada de metabólitos tóxicos, barreira enzimática para remover metades que contornam a barreira física e barreira imunológica para proteção contra invasores estranhos⁵. O plexo coroide modula a neurogênese6, a plasticidade sináptica7, a^{inflamação8}, o ritmo circadiano9,10, o eixo cérebro-intestino ¹¹ e a cognição¹². Além disso, citocinas periféricas, estresse e infecção (incluindo SARS-CoV-2) podem romper a barreira sangue-LCR 13,14,15,16. Assim, o sistema plexo-LCR coroide é integral para o neurodesenvolvimento, maturação do neurocircuito, homeostase cerebral e reparo¹⁷. Uma vez que alterações imunológicas, inflamatórias, metabólicas e enzimáticas afetam o cérebro, pesquisadores estão usando ferramentas de neuroimagem para avaliar o papel do plexo coroide ao longo da vida e em distúrbios cerebrais 18,19,20. No entanto, existem limitações em ferramentas automatizadas comumente utilizadas para segmentação do plexo coroide, como o FreeSurfer, que resultam em uma segmentação pouco segmentada do plexo coroide. Assim, há uma necessidade crítica de segmentação manual do plexo coroide que possa ser usada para desenvolver uma ferramenta automatizada precisa para segmentação do plexo coroide.

Plexo coroide no neurodesenvolvimento e nas doenças cerebrais
O papel do plexo coroide nas desordens cerebrais tem sido negligenciado por muito tempo, principalmente por ser considerado um coadjuvante cujo papel era amortecer o cérebro e manter um equilíbrio adequado de sal ^2,21. No entanto, o plexo coroide tem ganhado atenção como uma estrutura ligada a distúrbios cerebrais como síndromes dolorosas²², SARS-CoV-2 16,23,24, neurodesenvolvimento 2 e distúrbios cerebrais ¹⁹, sugerindo um efeito transdiagnóstico no desenvolvimento de distúrbios comportamentais. Nos transtornos do neurodesenvolvimento, os cistos do plexo coroide foram associados a um risco aumentado de atraso no desenvolvimento, transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) ou transtorno do espectro autista (TEA)^25,26. Além disso, o volume do plexo coroide do ventrículo lateral mostrou-se aumentado em pacientes com CIA²⁷. Nas desordens cerebrais, anormalidades do plexo coroide têm sido descritas desde 1921 em transtornos psicóticos^28,29. Estudos prévios identificaram aumento do plexo coroide usando a segmentação do FreeSurfer em uma grande amostra de pacientes com transtornos psicóticos em comparação com seus parentes de primeiro grau e controles¹⁹. Esses achados foram replicados usando volume de plexo coroide segmentado manualmente em uma grande amostra de população clínica de alto risco para psicose e descobriram que esses pacientes tinham maior volume de plexo coroide em comparação com controles saudáveis³⁰. Há um número crescente de estudos demonstrando aumento do plexo coroide na síndrome dolorosa regional^complexa22, acidente vascular encefálico³¹, esclerose^{múltipla20,32},^{Alzheimer33,34} e^depressão35, com alguns demonstrando uma ligação entre atividade imunológica/inflamatória periférica e cerebral. Esses estudos de neuroimagem são promissores; no entanto, a má segmentação do plexo coroide do ventrículo lateral pelo FreeSurfer²¹ limita a fidedignidade da estimativa automatizada do volume do plexo coroide. Como resultado, estudos em esclerose^{múltipla20,32},^depressão35,^Alzheimer34 e psicose^precoce36 começaram a segmentar manualmente o plexo coroide do ventrículo lateral, mas não há diretrizes atuais de como fazê-lo, nem orientações sobre segmentação do plexo coroide do terceiro e quarto ventrículos.

Ferramentas comuns de segmentação excluem o plexo coroide
Pipelines de segmentação cerebral como FreeSurfer^37,38,39, FMRIB Software Library (FSL)⁴⁰, SLANT⁴¹ e FastSurfer (desenvolvido pelo coautor Martin Reuter)^42,43, segmentam com precisão e confiabilidade estruturas corticais e subcorticais empregando paradigmas baseados em atlas (FSL), atlas e de superfície (FreeSurfer) e de aprendizagem profunda (SLANT e FastSurfer). Os pontos fracos de algumas dessas abordagens incluem velocidade de processamento, generalização limitada para diferentes scanners, forças de campo e tamanhos de voxels^37,44 e alinhamento forçado do mapa de etiquetas em um espaço de atlas padrão. No entanto, a capacidade de segmentar o plexo coroide e a compatibilidade com RM de alta resolução só é abordada pelo FreeSurfer e FastSurfer. As redes neurais por trás do FastSurfer são treinadas com rótulos de plexo coroide FreeSurfer, de modo que herdam as limitações de confiabilidade e cobertura discutidas anteriormente pelo FreeSurfer, com o terceiro e quarto ventrículos sendo ignorados²¹. As limitações atuais para ressonância magnética de alta resolução também existem, mas o fluxo de alta resolução⁴⁵ e o FastSurferVINN⁴³ do FreeSurfer podem ser usados para lidar com esse problema.

Ferramentas atuais de segmentação do plexo coroide
Existe apenas uma ferramenta de segmentação disponível gratuitamente para o plexo coroide, mas a precisão da segmentação é limitada. A segmentação precisa do plexo coroide pode ser afetada por uma variedade de fatores, incluindo (1) variabilidade na localização do plexo coroide (espacialmente não estacionária) devido à sua localização dentro dos ventrículos, (2) diferenças na intensidade do voxel, contraste, resolução (heterogeneidade intra-estrutura) devido à heterogeneidade celular, função dinâmica do plexo coroide, alterações patológicas ou efeitos parciais de volume, (3) diferenças de tamanho ventricular relacionadas à idade ou patologia que afetam o tamanho do plexo coroide, e (4) proximidade de estruturas subcorticais adjacentes (hipocampo, amígdala, caudado e cerebelo), que também são de difícil segmentação. Diante desses desafios, as segmentações do FreeSurfer muitas vezes subestimam ou superestimam, rotulam erroneamente ou ignoram o plexo coroide.

Três publicações recentes abordaram a lacuna da segmentação confiável do plexo coroide com um Gaussian Mix Model (GMM)⁴⁶, um Axial-MLP⁴⁷ e abordagens de aprendizagem profunda baseadas em^U-Net48. Cada modelo foi treinado e avaliado usando conjuntos de dados privados e rotulados manualmente de no máximo 150 indivíduos com uma diversidade limitada de scanners, locais, dados demográficos e transtornos. Embora essas publicações 46,48,49 tenham alcançado melhorias significativas em relação à segmentação do plexo coroide do FreeSurfer – às vezes dobrando a intersecção entre predição e verdade fundamental, nenhum dos métodos é (1) validado em RM de alta resolução, (2) tem análises dedicadas de generalização e confiabilidade, (3) apresenta grandes conjuntos de dados representativos de treinamento e teste, (4) aborda ou analisa especificamente desafios de segmentação do plexo coroide, tais como efeitos parciais de volume, ou (5) está disponível publicamente como uma ferramenta pronta para uso. Assim, o atual “padrão ouro” para a segmentação do plexo coroide é o traçado manual, por exemplo, utilizando o 3D Slicer⁵⁰ ou ITK-SNAP⁵¹, que não foi descrito anteriormente e tem sido um grande desafio para os pesquisadores que desejam examinar o papel do plexo coroide em seus estudos. O 3D Slicer foi escolhido para segmentação manual devido à familiaridade do autor com o software e por fornecer ao usuário várias ferramentas baseadas em diferentes abordagens que podem ser combinadas para obter o resultado desejado. Outras ferramentas podem ser utilizadas, como o ITK-SNAP, que é orientado principalmente para a segmentação de imagens, e uma vez que a ferramenta é dominada, bons resultados podem ser obtidos pelo usuário. Além disso, os autores realizaram um estudo caso-controle demonstrando a alta acurácia e confiabilidade de sua técnica de segmentação manual utilizando o 3D Slicer³⁰, e que a metodologia específica é descrita neste artigo.