De kliniek thuis brengen: een multimodaal ecosysteem voor gegevensverzameling thuis ter ondersteuning van adaptieve diepe hersenstimulatie

Diepe hersenstimulatie (DBS) behandelt neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson (PD) door elektrische stroom rechtstreeks aan specifieke delen van de hersenen te leveren. Er zijn wereldwijd naar schatting 8,5 miljoen gevallen van PD en DBS is een cruciale therapie gebleken wanneer medicatie onvoldoende is om de symptomen onder controle te houden ^1,2. De effectiviteit van DBS kan echter worden beperkt door bijwerkingen die soms optreden bij stimulatie die conventioneel wordt toegediend met een vaste amplitude, frequentie en^pulsbreedte3. Deze open-loop implementatie reageert niet op fluctuaties in de symptoomtoestand, wat resulteert in stimulatie-instellingen die niet goed zijn afgestemd op de veranderende behoeften van de patiënt. DBS wordt verder gehinderd door het tijdrovende proces van het afstemmen van stimulatieparameters, dat momenteel handmatig wordt uitgevoerd door clinici voor elke individuele patiënt.

Adaptieve DBS (aDBS) is een closed-loop benadering waarvan is aangetoond dat het een effectieve volgende iteratie van DBS is door stimulatieparameters in realtime aan te passen wanneer symptoomgerelateerde biomarkers worden gedetecteerd ^3,4,5. Studies hebben aangetoond dat bèta-oscillaties (10-30 Hz) in de subthalamische kern (STN) consistent optreden tijdens bradykinesie, een vertraging van de beweging die kenmerkend is voor PD ^6,7. Evenzo is bekend dat oscillaties met een hoog gamma (50-120 Hz) in de cortex optreden tijdens perioden van dyskinesie, een overmatige en onwillekeurige beweging die ook vaak wordt gezien bij PD⁸. Recent werk heeft met succes aDBS gedurende langere perioden buiten de kliniek toegediend⁵, maar de effectiviteit op lange termijn van aDBS-algoritmen die in de kliniek zijn geconfigureerd terwijl een patiënt thuis is, is niet vastgesteld.

Systemen op afstand zijn nodig om de in de tijd variërende effectiviteit van deze dynamische algoritmen vast te leggen bij het onderdrukken van symptomen die zich voordoen tijdens het dagelijks leven. Hoewel de dynamische stimulatiebenadering van aDBS mogelijk een nauwkeurigere behandeling mogelijk maakt met minder bijwerkingen^3,9, lijdt aDBS nog steeds onder een hoge last voor clinici om handmatig stimulatieparameters voor elke patiënt te identificeren. Naast de toch al grote set parameters die tijdens conventionele DBS moeten worden geprogrammeerd, introduceren aDBS-algoritmen veel nieuwe parameters die ook zorgvuldig moeten worden aangepast. Deze combinatie van stimulatie- en algoritmeparameters levert een enorme parameterruimte op met een onbeheersbaar aantal mogelijke combinaties, waardoor aDBS niet kan worden opgeschaald naar veel patiënten¹⁰. Zelfs in onderzoeksomgevingen maakt de extra tijd die nodig is om aDBS-systemen te configureren en te beoordelen het moeilijk om algoritmen alleen in de kliniek adequaat te optimaliseren, en is het nodig om parameters op afstand bij te werken. Om van aDBS een behandeling te maken die schaalbaar is, moeten stimulatie en het afstemmen van algoritmeparameters worden geautomatiseerd. Bovendien moeten de resultaten van de therapie worden geanalyseerd in herhaalde onderzoeken om aDBS vast te stellen als een levensvatbare langetermijnbehandeling buiten de kliniek. Er is behoefte aan een platform dat gegevens kan verzamelen voor evaluatie op afstand van de effectiviteit van therapie, en om op afstand updates van aDBS-algoritmeparameters te implementeren.

Het doel van dit protocol is om een herbruikbaar ontwerp te bieden voor een multimodaal platform voor gegevensverzameling thuis om de effectiviteit van aDBS buiten de kliniek te verbeteren en om deze behandeling op te schalen naar een groter aantal individuen. Voor zover wij weten, is dit het eerste ontwerp van een platform voor gegevensverzameling dat op afstand therapeutische resultaten evalueert met behulp van videocamera’s voor thuis, draagbare sensoren, chronische neurale signaalopname en patiëntgestuurde feedback om aDBS-systemen te evalueren tijdens gecontroleerde taken en naturalistisch gedrag.

Het platform is een ecosysteem van hardware- en softwarecomponenten die zijn gebouwd op eerder ontwikkelde systemen⁵. Het is volledig te onderhouden via toegang op afstand na een eerste installatie van minimale hardware om multimodale gegevensverzameling van een persoon in het comfort van zijn huis mogelijk te maken. Een belangrijk onderdeel is het implanteerbare neurostimulatiesysteem (INS)¹¹ dat neurale activiteit detecteert en stimulatie levert aan de STN, en de versnelling van borstimplantaten registreert. Voor het implantaat dat bij de eerste inzet wordt gebruikt, wordt neurale activiteit geregistreerd van bilaterale afleidingen die in de STN zijn geïmplanteerd en van elektrocorticografie-elektroden die over de motorische cortex zijn geïmplanteerd. Een video-opnamesysteem helpt clinici de ernst van de symptomen en de effectiviteit van de therapie te controleren, inclusief een grafische gebruikersinterface (GUI) om lopende opnames eenvoudig te kunnen annuleren om de privacy van de patiënt te beschermen. Video’s worden verwerkt om kinematische positietrajecten in tweedimensionaal (2D) of driedimensionaal (3D) te extraheren, en slimme horloges worden om beide polsen gedragen om hoeksnelheids- en versnellingsinformatie vast te leggen. Belangrijk is dat alle gegevens worden versleuteld voordat ze worden overgebracht naar langdurige cloudopslag, en dat de computer met patiëntidentificeerbare video’s alleen toegankelijk is via een virtueel particulier netwerk (VPN). Het systeem omvat twee benaderingen voor post-hoc tijdafstemming van alle gegevensstromen, en gegevens worden gebruikt om de bewegingskwaliteit van de patiënt op afstand te bewaken en om symptoomgerelateerde biomarkers te identificeren voor het verfijnen van aDBS-algoritmen. Het videogedeelte van dit werk toont het gegevensverzamelingsproces en animaties van kinematische trajecten die zijn geëxtraheerd uit verzamelde video’s.

Bij de ontwikkeling van het protocol zijn een aantal ontwerpoverwegingen leidend geweest:
Zorgen voor gegevensbeveiliging en privacy van patiënten: Het verzamelen van identificeerbare patiëntgegevens vereist uiterste zorgvuldigheid bij verzending en opslag om de Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) te zijn^12,13 de privacy van de patiënt in zijn eigen huis te respecteren. In dit project werd dit bereikt door het opzetten van een aangepaste VPN om de privacy van al het gevoelige verkeer tussen systeemcomputers te waarborgen.
Veiligheidsgrenzen van de stimulatieparameter: Het is van cruciaal belang om ervoor te zorgen dat de patiënt veilig blijft tijdens het uitproberen van aDBS-algoritmen die onbedoelde effecten kunnen hebben. De INS van de patiënt moet door een arts worden geconfigureerd om veilige grenzen te hebben voor stimulatieparameters die geen onveilige effecten van overstimulatie of onderstimulatie mogelijk maken. Met het INS-systeem¹¹ Deze functie wordt in dit onderzoek gebruikt en wordt mogelijk gemaakt door een programmeur van een arts.
Zorgen voor het veto van de patiënt: Zelfs binnen veilige parameterlimieten kan de dagelijkse variabiliteit van symptomen en stimulatiereacties leiden tot onaangename situaties voor de patiënt waarbij ze een hekel hebben aan een algoritme dat wordt getest en willen terugkeren naar normale klinische open-loop DBS. Het geselecteerde INS-systeem bevat een patiënttelemetriemodule (PTM) waarmee de patiënt zijn stimulatiegroep en stimulatieamplitude in mA handmatig kan wijzigen. Er is ook een INS-gekoppelde onderzoeksapplicatie die wordt gebruikt voor configuratie op afstand van de INS voorafgaand aan gegevensverzameling¹⁴, wat de patiënt ook in staat stelt om aDBS-onderzoeken af te breken en zijn therapie onder controle te houden.
Complex en natuurlijk gedrag vastleggen: Videogegevens werden in het platform opgenomen om clinici in staat te stellen de effectiviteit van de therapie op afstand te bewaken en kinematische trajecten uit pose-schattingen te extraheren voor gebruik in onderzoeksanalyses¹⁵. Hoewel draagbare sensoren minder opdringerig zijn, is het moeilijk om het volledige dynamische bewegingsbereik van een heel lichaam vast te leggen met alleen draagbare systemen. Video’s maken het mogelijk om tegelijkertijd het volledige bewegingsbereik van de patiënt en zijn symptomen in de loop van de tijd vast te leggen.
Bruikbaarheid van het systeem voor patiënten: Voor het verzamelen van multimodale gegevens thuis moeten meerdere apparaten worden geïnstalleerd en gebruikt in het huis van een patiënt, wat voor patiënten lastig kan worden om te navigeren. Om het systeem gebruiksvriendelijk te maken en tegelijkertijd de controle over de patiënt te garanderen, moeten alleen de apparaten die zijn geïmplanteerd of fysiek aan de patiënt zijn bevestigd (in dit geval inclusief het INS-systeem en slimme horloges) handmatig worden ingeschakeld voordat een opname wordt gestart. Voor apparaten die los staan van de patiënt (in dit geval gaat het om gegevens die zijn opgenomen met videocamera’s), worden de opnames automatisch gestart en beëindigd zonder dat er interactie van de patiënt nodig is. Bij het ontwerp van de GUI is ervoor gezorgd dat het aantal knoppen tot een minimum is beperkt en dat diepe menubomen zijn vermeden, zodat interacties eenvoudig zijn. Nadat alle apparaten zijn geïnstalleerd, liet een onderzoekscoördinator de patiënt zien hoe hij met alle apparaten kon communiceren via patiëntgerichte GUI’s die deel uitmaken van elk apparaat, zoals hoe opnames op elk apparaat kunnen worden beëindigd en hoe ze hun medicatiegeschiedenis en symptoomrapporten kunnen invoeren.
Transparantie van gegevensverzameling: Het is absoluut noodzakelijk om duidelijk aan te geven wanneer camera’s zijn ingeschakeld, zodat mensen weten wanneer ze worden opgenomen en de opname kunnen onderbreken als ze een moment van privacy nodig hebben. Om dit te bereiken, wordt een camerasysteemtoepassing gebruikt om video-opnames te besturen met een patiëntgerichte GUI. De GUI wordt automatisch geopend wanneer de applicatie wordt gestart en geeft de tijd en datum van de volgende geplande opname weer. Wanneer een opname aan de gang is, wordt in een bericht aangegeven wanneer de opname volgens de planning moet worden beëindigd. In het midden van de GUI wordt een grote afbeelding van een rood licht weergegeven. Het beeld laat zien dat het licht fel verlicht is wanneer er een opname aan de gang is, en verandert in een niet-verlicht beeld wanneer de opnamen zijn uitgeschakeld.

Het protocol beschrijft methoden voor het ontwerpen, bouwen en implementeren van een platform voor gegevensverzameling thuis, voor het controleren van de kwaliteit van de verzamelde gegevens op volledigheid en robuustheid, en voor het nabewerken van gegevens voor gebruik in toekomstig onderzoek.

Figuur 1: Gegevensstroom. Gegevens voor elke modaliteit worden onafhankelijk van de woonplaats van de patiënt verzameld voordat ze worden verwerkt en samengevoegd tot één eindpunt voor externe opslag. De gegevens voor elke modaliteit worden automatisch verzonden naar een eindpunt voor externe opslag. Met de hulp van een van de teamleden kan het vervolgens worden opgehaald, gecontroleerd op geldigheid, tijd afgestemd op verschillende modaliteiten en worden onderworpen aan meer modaliteitsspecifieke voorbewerking. De gecompileerde dataset wordt vervolgens geüpload naar een extern opslageindpunt dat veilig toegankelijk is voor alle teamleden voor voortdurende analyse. Alle machines met gegevenstoegang, vooral voor gevoelige gegevens zoals onbewerkte video, zijn ingesloten in een VPN die ervoor zorgt dat alle gegevens veilig worden overgedragen en opgeslagen gegevens altijd worden versleuteld. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.