ブタ心血管系の機能的有効性評価のための運動試験

慢性心血管疾患は、世界中の死亡率と罹患率の重要な原因です^1,2。現在の治療法は大多数の患者に効果的ですが、多くの患者は、例えばびまん性慢性疾患や併存疾患のために、現在の治療法の恩恵を受けることができません。また、一部の患者では、利用可能な治療法によって心臓症状が緩和されず、最適な内科的治療にもかかわらず心血管疾患が進行します³。したがって、重篤な心血管疾患に対する新しい治療選択肢を開発する必要があることは明らかです。

過去数年間で、新しい分子経路とこれらの標的を操作する方法が発見され、遺伝子治療、細胞治療、およびその他の新しい治療法が重篤な心血管疾患を治療するための現実的な選択肢となっています⁴。しかし、有望な前臨床結果の後、多くの心血管アプリケーションは臨床試験での期待に応えることができませんでした。臨床試験の有効性が低いにもかかわらず、いくつかの試験では、新規治療法の良好な安全性プロファイルが確立されています⁵、^6、7、^8、9。したがって、新しい心血管療法を患者に提供するには、臨床効果を予測できる前臨床試験における改善されたアプローチと、より良い前臨床モデル、研究設定、および前臨床試験のエンドポイントが必要になります。

動物モデルでは、通常、組織学的切片から計算された毛細血管の数と面積、または安静時および薬理学的ストレス下での左心室イメージングからのパラメーターなど、簡単に定量化できるエンドポイントに重点が置かれてきました。臨床試験では、運動耐容能や症状の緩和など、多くのエンドポイントがより主観的でした⁴。したがって、前臨床試験および臨床試験のエンドポイントは、適用された治療のさまざまな側面を測定する可能性があります。たとえば、血管量の増加は、灌流、心機能、または運動耐容能の向上と必ずしも相関するわけではありません。それにもかかわらず、両方のタイプのエンドポイントは、成功した治療アプローチを開発するために必要です¹⁰。それでも、主な目標は常に症状を緩和し、患者の予後と生活の質を改善することです。これを達成するには、エンドポイント測定値を前臨床試験と臨床試験の間でよりよく一致させる必要があります⁴。

心肺フィットネスは、持続的な身体活動中に酸素を供給する循環器系および呼吸器系の能力を反映しているため、個人の機能的能力を定量化します。機能的能力は、心血管および全死因死亡のリスクに対する強力な独立した予測因子であるため、重要な予後マーカーです¹¹。心肺フィットネスの改善は、死亡リスクの低下と関連しています¹²。運動テストは、心血管疾患における有酸素運動能力と治療反応を評価するのに適しています。可用性に応じて、テストは自転車エルゴメーターまたはトレッドミルで実行されます。通常、1 分あたりのワークロードの段階的な増加が使用され、急激な増加は回避されます。これは線形生理学的反応をもたらす。運動テストで最も重要な変数には、総運動時間、達成された代謝当量(MET)、心拍数、およびQRS複合体(Q、R、およびS波)とT波(STセグメント)の間の心電図(ECG)ラインの変化が含まれます。臨床ストレステストは低コストで簡単にアクセスできます¹³.これらの理由から、6分間の歩行テストなどのストレステストは診療所で広く使用されており、新しい治療法の前臨床評価にも使用する必要があります。

私たちの知る限り、遺伝子治療やその他の新しい治療法の機能的有効性を評価するための十分に記述された大型動物モデルはありません。したがって、臨床的に関連する運動テストは、前臨床設定におけるこれらの新しい治療法の有効性を評価するための優れた視点を提供します。