Test d’effort pour l’évaluation de l’efficacité fonctionnelle du système cardiovasculaire du porc
Summary
Le présent protocole décrit un modèle de test d’effort pour grands animaux afin d’évaluer la capacité fonctionnelle du système cardiovasculaire à évaluer l’efficacité de nouvelles thérapies dans le cadre préclinique. Il est comparable à un test d’effort clinique.
Abstract
Malgré les progrès des traitements, les maladies cardiovasculaires restent l’une des principales causes de mortalité et de morbidité dans le monde. L’angiogenèse thérapeutique basée sur la thérapie génique est une approche prometteuse pour traiter les patients présentant des symptômes importants, malgré une thérapie pharmacologique optimale et des procédures invasives. Cependant, de nombreuses techniques prometteuses de thérapie génique cardiovasculaire n’ont pas répondu aux attentes des essais cliniques. L’une des explications est un décalage entre les paramètres précliniques et cliniques utilisés pour mesurer l’efficacité. Dans les modèles animaux, l’accent a généralement été mis sur des critères d’évaluation facilement quantifiables, tels que le nombre et la surface des vaisseaux capillaires calculés à partir de coupes histologiques. Outre la mortalité et la morbidité, les critères d’évaluation des essais cliniques sont subjectifs, tels que la tolérance à l’exercice et la qualité de vie. Cependant, les paramètres précliniques et cliniques mesurent probablement différents aspects de la thérapie appliquée. Néanmoins, les deux types de paramètres sont nécessaires pour développer des approches thérapeutiques réussies. Dans les cliniques, l’objectif principal est toujours de soulager les symptômes des patients et d’améliorer leur pronostic et leur qualité de vie. Pour obtenir de meilleures données prédictives à partir d’études précliniques, les mesures des critères d’évaluation doivent être mieux adaptées à celles des études cliniques. Ici, nous présentons un protocole pour un test d’effort sur tapis roulant cliniquement pertinent chez les porcs. Cette étude vise à : (1) fournir un test d’effort fiable chez les porcs qui peut être utilisé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité fonctionnelle de la thérapie génique et d’autres thérapies innovantes, et (2) mieux faire correspondre les critères d’évaluation entre les études précliniques et cliniques.
Introduction
Les maladies cardiovasculaires chroniques sont des causes importantes de mortalité et de morbidité dans le monde 1,2. Bien que les traitements actuels soient efficaces pour la majorité des patients, beaucoup ne peuvent toujours pas bénéficier des thérapies actuelles en raison, par exemple, de maladies chroniques diffuses ou de comorbidités. De plus, chez certains patients, les symptômes cardiaques ne sont pas soulagés par les traitements disponibles, et leur maladie cardiovasculaire progresse malgré un traitement médical optimal3. Il existe donc un besoin évident de développer de nouvelles options de traitement pour les maladies cardiovasculaires graves.
Au cours des dernières années, de nouvelles voies moléculaires et de nouvelles façons de manipuler ces cibles ont été découvertes, faisant de la thérapie génique, de la thérapie cellulaire et d’autres nouvelles thérapies une option réaliste pour traiter les maladies cardiovasculaires graves4. Cependant, après des résultats précliniques prometteurs, de nombreuses applications cardiovasculaires n’ont pas répondu aux attentes des essais cliniques. Malgré la faible efficacité des essais cliniques, plusieurs essais ont établi de bons profils d’innocuité des nouvelles thérapies 5,6,7,8,9. Ainsi, apporter de nouvelles thérapies cardiovasculaires aux patients nécessitera des approches améliorées et de meilleurs modèles précliniques, contextes d’étude et critères d’évaluation dans les études précliniques qui peuvent prédire l’efficacité clinique.
Dans les modèles animaux, l’accent a généralement été mis sur des paramètres facilement quantifiables, tels que le nombre et la surface des vaisseaux capillaires calculés à partir de coupes histologiques ou les paramètres de l’imagerie du ventricule gauche au repos et sous stress pharmacologique. Dans les essais cliniques, de nombreux critères d’évaluation ont été plus subjectifs, tels que la tolérance à l’exercice ou le soulagement des symptômes4. Ainsi, il est probable que les critères d’évaluation des études précliniques et des essais cliniques mesurent différents aspects de la thérapie appliquée. Par exemple, une augmentation de la quantité de vaisseaux sanguins n’est pas toujours corrélée à une meilleure perfusion, une meilleure fonction cardiaque ou une meilleure tolérance à l’exercice. Néanmoins, les deux types de paramètres sont nécessaires pour développer des approches thérapeutiques réussies10. Pourtant, l’objectif principal est toujours de soulager les symptômes et d’améliorer le pronostic et la qualité de vie du patient. Pour ce faire, les mesures des critères d’évaluation doivent être mieux adaptées entre les études précliniques et cliniques4.
La capacité cardiorespiratoire reflète la capacité des systèmes circulatoire et respiratoire à fournir de l’oxygène pendant une activité physique soutenue, et quantifie ainsi la capacité fonctionnelle d’un individu. La capacité fonctionnelle est un marqueur pronostique clé car il s’agit d’un prédicteur indépendant fort du risque de mortalité cardiovasculaire et toutes causes confondues11. L’amélioration de la capacité cardiorespiratoire est associée à un risque réduit de mortalité12. Les tests d’effort conviennent à l’évaluation des performances aérobiques et des réponses au traitement des maladies cardiovasculaires. Selon la disponibilité, les tests sont effectués sur un vélo ergomètre ou un tapis roulant. Une augmentation progressive de la charge de travail par minute est généralement utilisée, et les augmentations brusques sont évitées; Cela conduit à une réponse physiologique linéaire. Les variables les plus importantes dans les tests d’effort comprennent le temps total d’exercice, les équivalents métaboliques (MET) atteints, la fréquence cardiaque et les changements sur une ligne d’électrocardiogramme (ECG) entre le complexe QRS (ondes Q, R et S) et l’onde T (segment ST). Les tests d’effort cliniques ont peu de coûts et sont facilement accessibles13. Pour ces raisons, les tests d’effort, tels que le test de marche de 6 minutes, ont été largement utilisés dans les cliniques et devraient également être utilisés dans l’évaluation préclinique de nouvelles thérapies.
À notre connaissance, il n’existe pas de modèles de grands animaux bien décrits pour évaluer l’efficacité fonctionnelle de la thérapie génique ou d’autres thérapies novatrices. Par conséquent, le test d’effort cliniquement pertinent offre une excellente perspective pour évaluer l’efficacité de ces nouvelles thérapies dans le cadre préclinique.
Protocol
Representative Results
Discussion
Ce test d’effort pour gros animaux imite le test utilisé dans les cliniques, réduisant ainsi l’écart entre les critères d’évaluation entre les études précliniques et les essais cliniques. Il peut être appliqué pour évaluer l’efficacité de nouveaux traitements pour les maladies cardiovasculaires graves, telles que l’artériosclérose oblitérante, l’insuffisance cardiaque et les cardiopathies ischémiques. Les points de temps appliqués dans ce protocole peuvent varier en fonction du traitement test…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
L’auteur tient à remercier Minna Törrönen, Riikka Venäläinen, Heikki Karhunen et Inkeri Niemi du National Laboratory Animal Center pour leur aide dans le travail sur les animaux. Cette étude est soutenue par l’Académie finlandaise, l’ERC et la subvention CardioReGenix EU Horizon.
Materials
| Defibrillator | Zoll M series | TO9K116790 | All portable defribrillators will work |
| Defibrillator pads | Philips | M3713A | All pads work, as long as the pads are compatible with the defibrillator |
| ECG electrodes | Several providers | Prefer ECG electrodes designed for exercise tests | |
| Loop recorder | Abbott Oy | DM3500 | Optional for rhythm monitoring |
| Patient monitor | Schiller Argus LCM Plus | 7,80,05,935 | All portable ecg monitors will work |
| Pigs | Emolandia Oy | ||
| Treadmill | NordicTrack | All treadmills with adjustable incline and speed are suitable for the exercise test. The treadmill should be as long and wide as possible. | |
| Ultrasound system | Philips EPIQ 7 ultrasound | ||
| Various building materials | Several providers | For building fences, ramps and gates according to the Figure 1 and Figure 2 | |
| Various treats for the animals |
References
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