Stimolazione combinata dei nervi periferici e dei parametri di impulso controllabili Stimolazione magnetica transcranica per sondare il controllo e l'apprendimento sensomotorio

Più circuiti sensomotori convergono nella corteccia motoria per modellare le proiezioni del tratto piramidale ai motoneuroni e agli interneuroni spinali¹. Tuttavia, come questi loop sensomotori interagiscono per modellare le proiezioni corticospinali e il comportamento motorio rimane una questione aperta. L’inibizione afferente a breve latenza (SAI) fornisce uno strumento per sondare le proprietà funzionali dei circuiti sensorimotori convergenti nell’output della corteccia motoria. SAI combina la stimolazione magnetica transcranica corticale motoria (TMS) con la stimolazione elettrica del corrispondente nervo afferente periferico.

La TMS è un metodo non invasivo per stimolare in modo sicuro i motoneuroni piramidali trans-sinapticamente nel cervello umano ^2,3. TMS comporta il passaggio di una grande corrente elettrica transitoria attraverso un filo arrotolato posto sul cuoio capelluto. La natura transitoria della corrente elettrica crea un campo magnetico in rapida evoluzione che induce una corrente elettrica nel cervello⁴. Nel caso di un singolo stimolo TMS, la corrente indotta attiva una serie di input eccitatori ai motoneuroni piramidali ^5-7. Se la forza degli input eccitatori generati è sufficiente, l’attività discendente suscita una risposta muscolare controlaterale nota come potenziale evocato dal motore (MEP). La latenza del MEP riflette il tempo di conduzione corticomotoria⁸. L’ampiezza del MEP indicizza l’eccitabilità dei neuroni corticospinali⁹. Il singolo stimolo TMS che suscita il MEP può anche essere preceduto da uno stimolo condizionante^10,11,12. Questi paradigmi a impulsi accoppiati possono essere utilizzati per indicizzare gli effetti di vari pool di interneuroni sulla gittata corticospinale. Nel caso di SAI, lo stimolo di condizionamento elettrico periferico viene utilizzato per sondare l’impatto della raffica afferente sull’eccitabilità corticale motoria^11,13,14,15. La tempistica relativa dello stimolo TMS e della stimolazione elettrica periferica allinea l’azione dello stimolo TMS sulla corteccia motoria con l’arrivo delle proiezioni afferenti alla corteccia motoria. Per SAI nei muscoli distali degli arti superiori, lo stimolo nervoso mediano precede tipicamente lo stimolo TMS di 18-24 ms^11,13,15,16. Allo stesso tempo, la SAI aumenta all’aumentare della forza della raffica afferente indotta dallo stimolo periferico 13,17,18.

Nonostante la sua forte associazione con le proprietà estrinseche della proiezione afferente alla corteccia motoria, SAI è un fenomeno malleabile implicato in molti processi di controllo motorio. Ad esempio, la SAI è ridotta nei muscoli rilevanti per il compito prima di un movimento imminente 19,20,21 ma viene mantenuta nelle rappresentazioni motorie adiacenti irrilevanti del compito^19,20,22. Si ipotizza che la sensibilità alla pertinenza del compito rifletta un meccanismo di inibizione surround²³ che mira a ridurre il reclutamento di effettori indesiderati. Più recentemente, è stato proposto che la riduzione della SAI nell’effettore rilevante per il compito possa riflettere un fenomeno di gating correlato al movimento progettato per sopprimere l’afferenza sensoriale attesa²¹ e facilitare le correzioni durante la pianificazione e l’esecuzione sensomotoria²⁴. Indipendentemente dal ruolo funzionale specifico, la SAI è correlata alla riduzione della destrezza manuale e dell’efficienza di elaborazione²⁵. La SAI alterata è anche associata ad un aumentato rischio di caduta negli anziani 26 e alla compromissione della funzione sensomotoria nella malattia di Parkinson 26,27,28 e negli individui con distonia focale della mano ²⁹.

Evidenze cliniche e farmacologiche indicano che le vie inibitorie che mediano la SAI sono sensibili alla modulazione colinergica centrale³⁰. Ad esempio, la somministrazione dell’antagonista del recettore muscarinico dell’acetilcolina scopolamina riduce SAI³¹. Al contrario, aumentando l’emivita dell’acetilcolina tramite inibitori dell’acetilcolinesterasi aumenta SAI^32,33. Coerentemente con l’evidenza farmacologica, SAI è sensibile a diversi processi cognitivi con coinvolgimento colinergico centrale, tra cui l’eccitazione 34, la ricompensa³⁵, l’allocazione dell’attenzione 21,36,37 e la memoria^38,39,40. La SAI è anche alterata nelle popolazioni cliniche con deficit cognitivi associati alla perdita di neuroni colinergici, come il morbo di Alzheimer 41,42,43,44,45,46,47, il morbo di Parkinson (con decadimento cognitivo lieve)48,49,50 e il decadimento cognitivo lieve ^47,51,52. La modulazione differenziale di SAI da parte di varie benzodiazepine con affinità differenziali per vari tipi di subunità del recettore dell’acido γ-aminobutirrico di tipo A (GABA_A) suggerisce che le vie inibitorie SAI sono distinte dalle vie che mediano altre forme di inibizione dell’impulso accoppiato³⁰. Ad esempio, il lorazepam diminuisce la SAI ma migliora l’inibizione corticale a breve intervallo (SICI)⁵³. Zolpidem riduce la SAI ma ha scarso effetto su SICI⁵³. Il diazepam aumenta la SICI ma ha un impatto minimo su SAI⁵³. La riduzione della SAI da parte di questi modulatori allosterici positivi della funzione del recettore GABA_A, unita all’osservazione che il GABA controlla il rilascio di acetilcolina nel tronco cerebrale e nella corteccia⁵⁴, ha portato all’ipotesi che il GABA modula la via colinergica che proietta alla corteccia sensomotoria per influenzare SAI⁵⁵.

Recentemente, SAI è stato utilizzato per studiare le interazioni tra i cicli sensomotori che impostano i processi di controllo motorio procedurale e quelli che allineano i processi procedurali agli obiettivi espliciti dall’alto verso il basso e ai processi di controllo cognitivo 21,36,37,38. Il coinvolgimento colinergico centrale nella SAI³¹ suggerisce che la SAI può indicizzare un’influenza esecutiva sul controllo sensomotorio procedurale e sull’apprendimento. È importante sottolineare che questi studi hanno iniziato a identificare gli effetti unici della cognizione su specifici circuiti sensomotori valutando SAI utilizzando diverse direzioni di corrente TMS. Gli studi SAI impiegano tipicamente corrente indotta posteriore-anteriore (PA), mentre solo una manciata di studi SAI ha impiegato corrente indotta antero-posteriore (AP)⁵⁵. Tuttavia, l’uso di TMS per indurre AP rispetto alla corrente PA durante la valutazione SAI recluta circuiti sensomotori distinti^16,56. Ad esempio, i circuiti sensomotori AP-sensibile, ma non PA-sensibile, sono alterati dalla modulazione cerebellare^37,56. Inoltre, i circuiti sensomotori AP-sensibile, ma non PA-sensibile, sono modulati dal carico di attenzione³⁶. Infine, l’attenzione e le influenze cerebellari possono convergere sugli stessi circuiti sensomotori AP-sensibili, portando ad alterazioni disadattive in questi circuiti³⁷.

I progressi nella tecnologia TMS offrono ulteriore flessibilità per manipolare la configurazione dello stimolo TMS impiegato durante applicazioni a impulso singolo, a impulsi accoppiati e ripetitive^57,58. Gli stimolatori TMS a parametri di impulso controllabili (cTMS) sono ora disponibili in commercio per uso di ricerca in tutto il mondo e forniscono un controllo flessibile sulla larghezza e sulla forma dell’impulso⁵⁷. La maggiore flessibilità deriva dal controllo della durata di scarica di due condensatori indipendenti, ciascuno responsabile di una fase separata dello stimolo TMS. La natura bifasica o monofasica dello stimolo è governata dall’ampiezza di scarica relativa da ciascun condensatore, un parametro chiamato rapporto M. Gli studi cTMS hanno combinato la manipolazione della larghezza dell’impulso con diverse direzioni di corrente per dimostrare che le larghezze di impulso fisse utilizzate dagli stimolatori TMS convenzionali (70-82 μs)^59,60 probabilmente reclutano un mix di circuiti sensorimotori funzionalmente distinti durante SAI ⁵⁶. Pertanto, la cTMS è uno strumento interessante per districare ulteriormente il significato funzionale di vari cicli sensomotori convergenti nelle prestazioni sensomotorie e nell’apprendimento.

Questo manoscritto descrive un approccio SAI unico allo studio dell’integrazione sensomotoria che integra la stimolazione elettrica periferica con la cTMS durante i comportamenti sensomotori. Questo approccio migliora il tipico approccio SAI valutando l’effetto delle proiezioni afferenti su popolazioni di interneuroni selezionati nella corteccia motoria che governano la produzione corticospinale durante il comportamento sensomotorio in corso. Sebbene relativamente nuova, la cTMS offre un netto vantaggio nello studio dell’integrazione sensomotoria in popolazioni tipiche e cliniche. Inoltre, l’approccio attuale può essere facilmente adattato per l’uso con stimolatori TMS convenzionali e per quantificare altre forme di inibizione e facilitazione afferente, come l’inibizione afferente a lunga latenza (LAI)¹³ o la facilitazione afferente a breve latenza (SAF)¹⁵.