Kombinierte periphere Nervenstimulation und transkranielle Magnetstimulation mit kontrollierbaren Pulsparametern zur Untersuchung der sensomotorischen Kontrolle und des Lernens

Mehrere sensomotorische Schleifen konvergieren im motorischen Kortex, um Pyramidenbahnprojektionen zu spinalen Motoneuronen und Interneuronen zu formen¹. Wie diese sensomotorischen Schleifen interagieren, um kortikospinale Projektionen und motorisches Verhalten zu formen, bleibt jedoch eine offene Frage. Die afferente Hemmung (SAI) mit kurzer Latenz bietet ein Werkzeug, um die funktionellen Eigenschaften konvergenter sensomotorischer Schleifen in der Ausgabe des motorischen Kortex zu untersuchen. Die SAI kombiniert die motorische kortikale transkranielle Magnetstimulation (TMS) mit der elektrischen Stimulation des entsprechenden peripheren afferenten Nervs.

TMS ist eine nicht-invasive Methode zur sicheren transsynaptischen Stimulation pyramidaler Motoneuronen im menschlichen Gehirn ^2,3. Bei der TMS wird ein großer, vorübergehender elektrischer Strom durch einen auf der Kopfhaut platzierten Spiraldraht geleitet. Die vorübergehende Natur des elektrischen Stroms erzeugt ein sich schnell änderndes Magnetfeld, das einen elektrischen Strom im Gehirn induziert⁴. Im Falle eines einzelnen TMS-Stimulus aktiviert der induzierte Strom eine Reihe von erregenden Eingängen zu den pyramidalen Motoneuronen ^5-7. Wenn die Stärke der erzeugten exzitatorischen Inputs ausreicht, löst die absteigende Aktivität eine kontralaterale muskuläre Reaktion aus, die als motorisch evoziertes Potential (MEP) bezeichnet wird. Die Latenz des MEP spiegelt die kortikomotorische Leitungszeit⁸ wider. Die Amplitude des MEP indiziert die Erregbarkeit der kortikospinalen Neurone⁹. Dem einzelnen TMS-Stimulus, der den MEP hervorruft, kann auch ein konditionierender Stimulus^10,11,12 vorausgehen. Diese Paired-Puls-Paradigmen können verwendet werden, um die Auswirkungen verschiedener Interneuronenpools auf die kortikospinale Leistung zu indizieren. Im Falle der SAI wird der periphere elektrische Konditionierungsstimulus verwendet, um den Einfluss der afferenten Salve auf die motorische kortikale Erregbarkeit zu untersuchen ^11,13,14,15. Das relative Timing des TMS-Stimulus und der peripheren elektrischen Stimulation richtet die Wirkung des TMS-Stimulus auf den motorischen Kortex mit der Ankunft der afferenten Projektionen im motorischen Kortex aus. Bei SAI in den distalen Muskeln der oberen Extremität geht der Stimulus des Nervus medianus dem TMS-Stimulus typischerweise um 18-24 ms voraus^11,13,15,16. Gleichzeitig nimmt der SAI zu, wenn die Stärke der afferenten Salve, die durch den peripheren Stimulus induziert wird, zunimmt^13,17,18.

Trotz seiner starken Assoziation mit den extrinsischen Eigenschaften der afferenten Projektion auf den motorischen Kortex ist SAI ein formbares Phänomen, das an vielen motorischen Kontrollprozessen beteiligt ist. Zum Beispiel ist SAI in aufgabenrelevanten Muskeln vor einer bevorstehenden Bewegung^reduziert 19,20,21, wird aber in benachbarten aufgabenirrelevanten motorischen Repräsentationen 19,20,22 aufrechterhalten. Es wird angenommen, dass die Sensitivität für die Aufgabenrelevanz einen Surround-Inhibitionsmechanismus²³ widerspiegelt, der darauf abzielt, die unerwünschte Effektorrekrutierung zu reduzieren. In jüngerer Zeit wurde vorgeschlagen, dass die Verringerung der SAI im aufgabenrelevanten Effektor ein bewegungsbezogenes Gating-Phänomen widerspiegeln könnte, das darauf ausgelegt ist, die erwartete sensorische Afferenz²¹ zu unterdrücken und Korrekturen während der sensomotorischen Planung und Ausführung²⁴ zu erleichtern. Unabhängig von der spezifischen funktionalen Rolle korreliert SAI mit einer Verringerung der manuellen Geschicklichkeit und der Verarbeitungseffizienz²⁵. Eine veränderte SAI ist auch mit einem erhöhten Sturzrisiko bei älteren Erwachsenen 26 und einer beeinträchtigten sensomotorischen Funktion bei der Parkinson-Krankheit 26,27,28 und Personen mit fokaler Handdystonie ²⁹ verbunden.

Klinische und pharmakologische Evidenz deutet darauf hin, dass die inhibitorischen Signalwege, die SAI vermitteln, sensitiv auf die zentrale cholinerge Modulation reagieren³⁰. Zum Beispiel reduziert die Verabreichung des muskarinischen Acetylcholinrezeptor-Antagonisten Scopolamin SAI³¹. Im Gegensatz dazu erhöht die Erhöhung der Halbwertszeit von Acetylcholin über Acetylcholinesterase-Inhibitoren den SAI^32,33. In Übereinstimmung mit pharmakologischer Evidenz ist SAI sensitiv für mehrere kognitive Prozesse mit zentraler cholinerger Beteiligung, einschließlich Erregung³⁴, Belohnung 35, Aufmerksamkeitszuweisung 21,36,37 und Gedächtnis^38,39,40. SAI ist auch in klinischen Populationen mit kognitiven Defiziten im Zusammenhang mit dem Verlust cholinerger Neuronen verändert, wie z. B. Alzheimer 41,42,43,44,45,46,47, Parkinson (mit leichter kognitiver Beeinträchtigung)48,49,50 und leichter kognitiver Beeinträchtigung ^47,51,52. Die differentielle Modulation von SAI durch verschiedene Benzodiazepine mit unterschiedlichen Affinitäten für verschiedene γ-Aminobuttersäure-Typ-A-Rezeptor-Untereinheitentypen (_GABA-A) deutet darauf hin, dass sich die SAI-inhibitorischen Signalwege von Signalwegen unterscheiden, die andere Formen der Paarpulshemmung vermitteln³⁰. Zum Beispiel verringert Lorazepam die SAI, erhöht aber die kortikale Hemmung kurzer Intervalle (SICI)⁵³. Zolpidem reduziert SAI, hat aber nur geringe Auswirkungen auf SICI⁵³. Diazepam erhöht die SICI, hat aber nur einen geringen Einfluss auf SAI⁵³. Die Reduktion der SAI durch diese positiven allosterischen Modulatoren der_{GABA-A-Rezeptorfunktion}, gepaart mit der Beobachtung, dass GABA die Freisetzung von Acetylcholin im Hirnstamm und Kortex⁵⁴ kontrolliert, hat zu der Hypothese geführt, dass GABA den cholinergen Signalweg moduliert, der in den sensomotorischen Kortex projiziert wird, um SAI⁵⁵ zu beeinflussen.

In jüngster Zeit wurde SAI verwendet, um Interaktionen zwischen den sensomotorischen Schleifen zu untersuchen, die prozedurale motorische Kontrollprozesse festlegen, und solchen, die prozedurale Prozesse auf explizite Top-Down-Ziele und kognitive Kontrollprozesse ausrichten 21,36,37,38. Die zentrale cholinerge Beteiligung an SAI³¹ deutet darauf hin, dass SAI einen exekutiven Einfluss auf die prozedurale sensomotorische Kontrolle und das Lernen indizieren könnte. Wichtig ist, dass diese Studien begonnen haben, die einzigartigen Auswirkungen der Kognition auf bestimmte sensomotorische Schaltkreise zu identifizieren, indem SAI unter Verwendung verschiedener TMS-Stromrichtungen bewertet werden. SAI-Studien verwenden in der Regel einen posterior-anterioren (PA) induzierten Strom, während nur eine Handvoll SAI-Studien einen anterior-posterioren (AP) induzierten Strom verwendet haben⁵⁵. Die Verwendung von TMS zur Induktion von AP im Vergleich zum PA-Strom während der SAI-Bewertung rekrutiert jedoch unterschiedliche sensomotorische Schaltkreise^16,56. Zum Beispiel werden AP-empfindliche, aber nicht PA-empfindliche sensomotorische Schaltkreise durch zerebelläre Modulation verändert ^37,56. Darüber hinaus werden AP-sensitive, aber nicht PA-sensitive sensomotorische Schaltkreise durch Aufmerksamkeitsbelastung^{moduliert 36}. Schließlich können Aufmerksamkeits- und Kleinhirneinflüsse auf dieselben AP-empfindlichen sensomotorischen Schaltkreise konvergieren, was zu maladaptiven Veränderungen in diesen Schaltkreisen führt³⁷.

Fortschritte in der TMS-Technologie bieten zusätzliche Flexibilität bei der Manipulation der Konfiguration des TMS-Stimulus, der bei Einzelpuls-, Paarpuls- und wiederholten Anwendungen eingesetzt wird^57,58. Steuerbare Pulsparameter-TMS-Stimulatoren (cTMS) sind jetzt weltweit für den Forschungseinsatz kommerziell erhältlich und bieten eine flexible Steuerung der Pulsbreite und -form⁵⁷. Die erhöhte Flexibilität ergibt sich aus der Steuerung der Entladedauer von zwei unabhängigen Kondensatoren, die jeweils für eine separate Phase des TMS-Stimulus verantwortlich sind. Die biphasische oder monophasische Natur des Stimulus wird durch die relative Entladungsamplitude jedes Kondensators bestimmt, ein Parameter, der als M-Verhältnis bezeichnet wird. cTMS-Studien haben die Manipulation der Pulsbreite mit verschiedenen Stromrichtungen kombiniert, um zu zeigen, dass die festen Pulsbreiten, die von herkömmlichen TMS-Stimulatoren (70-82 μs)^59,60 verwendet werden, wahrscheinlich eine Mischung aus funktionell unterschiedlichen sensomotorischen Schaltkreisen während SAI ⁵⁶ rekrutieren. Daher ist die cTMS ein spannendes Werkzeug, um die funktionelle Bedeutung verschiedener konvergenter sensomotorischer Schleifen für die sensomotorische Leistung und das Lernen weiter zu entwirren.

Dieses Manuskript beschreibt einen einzigartigen SAI-Ansatz zur Untersuchung der sensomotorischen Integration, der periphere elektrische Stimulation mit cTMS während sensomotorischen Verhaltens integriert. Dieser Ansatz verbessert den typischen SAI-Ansatz, indem er die Wirkung afferenter Projektionen auf ausgewählte Interneuronenpopulationen im motorischen Kortex untersucht, die den kortikospinalen Output während des laufenden sensomotorischen Verhaltens steuern. Obwohl die cTMS relativ neu ist, bietet sie einen deutlichen Vorteil bei der Untersuchung der sensomotorischen Integration in typischen und klinischen Populationen. Darüber hinaus kann der aktuelle Ansatz leicht für die Verwendung mit konventionellen TMS-Stimulatoren und zur Quantifizierung anderer Formen der afferenten Inhibition und Facilitation angepasst werden, wie z. B. die afferente Hemmung mit langer Latenz (LAI)¹³ oder die afferente Fazilitation mit kurzer Latenz (SAF)¹⁵.