Gecombineerde perifere zenuwstimulatie en controleerbare pulsparameter Transcraniële magnetische stimulatie om sensomotorische controle en leren te onderzoeken

Meerdere sensomotorische lussen komen samen in de motorische cortex om piramidale tractusprojecties te vormen naar spinale motorneuronen en interneuronen¹. Hoe deze sensomotorische lussen interageren om corticospinale projecties en motorisch gedrag te vormen, blijft echter een open vraag. Short-latency afferent inhibition (SAI) biedt een hulpmiddel om de functionele eigenschappen van convergente sensomotorische lussen in de output van de motorische cortex te onderzoeken. SAI combineert motorische corticale transcraniële magnetische stimulatie (TMS) met elektrische stimulatie van de overeenkomstige perifere afferente zenuw.

TMS is een niet-invasieve methode om piramidale motorneuronen trans-synaptisch in het menselijk brein veilig te stimuleren ^2,3. TMS omvat het passeren van een grote, voorbijgaande elektrische stroom door een opgerolde draad die op de hoofdhuid wordt geplaatst. De voorbijgaande aard van de elektrische stroom creëert een snel veranderend magnetisch veld dat een elektrische stroom in de hersenen induceert⁴. In het geval van een enkele TMS-stimulus activeert de geïnduceerde stroom een reeks exciterende inputs naar de piramidale motorneuronen ^5-7. Als de sterkte van de gegenereerde exciterende inputs voldoende is, lokt de dalende activiteit een contralaterale spierrespons uit die bekend staat als de motor-evoked potential (MEP). De latentie van de MEP weerspiegelt de corticomotorische geleidingstijd⁸. De amplitude van de MEP indexeert de prikkelbaarheid van de corticospinale neuronen⁹. De enkele TMS-stimulus die de MEP uitlokt, kan ook worden voorafgegaan door een conditioneringsprikkel^10,11,12. Deze gepaarde pulsparadigma’s kunnen worden gebruikt om de effecten van verschillende interneuronpools op de corticospinale output te indexeren. In het geval van SAI wordt de perifere elektrische conditioneringsprikkel gebruikt om de impact van de afferente volley op de motorische corticale prikkelbaarheid^{te onderzoeken 11,13,14,15}. De relatieve timing van de TMS-stimulus en perifere elektrische stimulatie stemt de werking van de TMS-stimulus op de motorische cortex af op de komst van de afferente projecties naar de motorische cortex. Voor SAI in de distale bovenste ledematenspieren gaat de mediane zenuwstimulus meestal vooraf aan de TMS-stimulus met 18-24 ms^11,13,15,16. Tegelijkertijd neemt de SAI toe naarmate de sterkte van de afferente volley geïnduceerd door de perifere stimulus toeneemt^{met 13,17,18}.

Ondanks de sterke associatie met de extrinsieke eigenschappen van de afferente projectie naar de motorische cortex, is SAI een kneedbaar fenomeen dat betrokken is bij veel motorische controleprocessen. SAI is bijvoorbeeld verminderd in taakrelevante spieren vóór een dreigende beweging 19,20,21, maar wordt gehandhaafd in aangrenzende taak-irrelevante motorische representaties 19,20,22. De gevoeligheid voor taakrelevantie wordt verondersteld een surround-remmingsmechanisme²³ te weerspiegelen dat gericht is op het verminderen van ongewenste effectorrekrutering. Meer recent werd voorgesteld dat de vermindering van HCI in de taakrelevante effector een weerspiegeling kan zijn van een bewegingsgerelateerd gatingfenomeen dat is ontworpen om verwachte sensorische afference te onderdrukken²¹ en correcties tijdens sensomotorische planning en uitvoering^{te vergemakkelijken 24}. Ongeacht de specifieke functionele rol is SAI gecorreleerd met een vermindering van de handvaardigheid en de verwerkingsefficiëntie²⁵. Veranderde SAI is ook geassocieerd met een verhoogd risico op vallen bij oudere volwassenen 26 en een gecompromitteerde sensomotorische functie bij de ziekte van Parkinson 26,27,28 en personen met focale handdystonie ²⁹.

Klinisch en farmacologisch bewijs geeft aan dat de remmende routes die SAI bemiddelen gevoelig zijn voor centrale cholinerge modulatie³⁰. Bijvoorbeeld, het toedienen van de muscarine acetylcholine receptor antagonist scopolamine vermindert SAI³¹. Daarentegen verhoogt het verhogen van de halfwaardetijd van acetylcholine via acetylcholinesteraseremmers SAI^32,33. In overeenstemming met farmacologisch bewijs is SAI gevoelig voor verschillende cognitieve processen met centrale cholinerge betrokkenheid, waaronder opwinding³⁴, beloning 35, de toewijzing van aandacht 21,36,37 en geheugen^38,39,40. SAI is ook veranderd in klinische populaties met cognitieve tekorten geassocieerd met het verlies van cholinerge neuronen, zoals de ziekte van Alzheimer 41,42,43,44,45,46,47, de ziekte van Parkinson (met milde cognitieve stoornissen)48,49,50 en milde cognitieve stoornissen ^47,51,52. De differentiële modulatie van SAI door verschillende benzodiazepinen met differentiële affiniteiten voor verschillende γ-aminoboterzuur type A (GABA_A) receptor subunit types suggereert dat de SAI remmende routes verschillen van pathways die andere vormen van gepaarde pulsremming^{bemiddelen 30}. Lorazepam vermindert bijvoorbeeld de SAI, maar verbetert de corticale remming met korte interval (SICI)⁵³. Zolpidem vermindert SAI, maar heeft weinig effect op SICI⁵³. Diazepam verhoogt SICI, maar heeft weinig invloed op SAI⁵³. De vermindering van SAI door deze positieve allosterische modulatoren van de GABA_{A-receptorfunctie}, in combinatie met de observatie dat GABA de afgifte van acetylcholine in de hersenstam en cortex⁵⁴ regelt, heeft geleid tot de hypothese dat GABA de cholinerge route moduleert die projecteert op de sensomotorische cortex om SAI⁵⁵ te beïnvloeden.

Onlangs is SAI gebruikt om interacties te onderzoeken tussen de sensomotorische lussen die procedurele motorische controleprocessen instellen en die welke procedurele processen afstemmen op expliciete top-down doelen en cognitieve controleprocessen 21,36,37,38. De centrale cholinerge betrokkenheid bij HCI³¹ suggereert dat HCI een uitvoerende invloed op procedurele sensomotorische controle en leren kan indexeren. Belangrijk is dat deze studies zijn begonnen met het identificeren van de unieke effecten van cognitie op specifieke sensomotorische circuits door SAI te beoordelen met behulp van verschillende TMS-stroomrichtingen. SAI-studies maken meestal gebruik van posterieure-anterieure (PA) geïnduceerde stroom, terwijl slechts een handvol SAI-studies anterieure-posterieure (AP) geïnduceerde stroom⁵⁵ hebben gebruikt. Het gebruik van TMS om AP te induceren in vergelijking met PA-stroom tijdens SAI-beoordeling rekruteert echter verschillende sensomotorische circuits^16,56. Ap-gevoelige, maar niet PA-gevoelige, sensomotorische circuits worden bijvoorbeeld veranderd door cerebellaire modulatie^37,56. Bovendien worden AP-gevoelige, maar niet PA-gevoelige, sensomotorische circuits gemoduleerd door aandachtsbelasting³⁶. Ten slotte kunnen aandacht en cerebellaire invloeden samenkomen op dezelfde AP-gevoelige sensomotorische circuits, wat leidt tot onaangepaste veranderingen in deze circuits³⁷.

Vooruitgang in TMS-technologie biedt extra flexibiliteit om de configuratie van de TMS-stimulus te manipuleren die wordt gebruikt tijdens single-pulse, paired-pulse en repetitieve toepassingen^57,58. Controleerbare pulsparameter TMS (cTMS) stimulatoren zijn nu wereldwijd commercieel beschikbaar voor onderzoeksgebruik en bieden flexibele controle over de pulsbreedte en vorm⁵⁷. De verhoogde flexibiliteit komt voort uit het regelen van de ontladingsduur van twee onafhankelijke condensatoren, elk verantwoordelijk voor een afzonderlijke fase van de TMS-stimulus. De bifasische of monofasische aard van de stimulus wordt bepaald door de relatieve ontladingsamplitude van elke condensator, een parameter die de M-ratio wordt genoemd. cTMS-studies hebben pulsbreedtemanipulatie gecombineerd met verschillende stroomrichtingen om aan te tonen dat de vaste pulsbreedtes die worden gebruikt door conventionele TMS-stimulatoren (70-82 μs)^59,60 waarschijnlijk een mix van functioneel verschillende sensomotorische circuits rekruteren tijdens SAI ⁵⁶. Daarom is cTMS een opwindend hulpmiddel om de functionele betekenis van verschillende convergente sensomotorische lussen in sensomotorische prestaties en leren verder te ontwarren.

Dit manuscript beschrijft een unieke SAI-benadering voor het bestuderen van sensomotorische integratie die perifere elektrische stimulatie integreert met cTMS tijdens sensomotorisch gedrag. Deze benadering verbetert de typische SAI-benadering door het effect van afferente projecties op geselecteerde interneuronpopulaties in de motorische cortex te beoordelen die de corticospinale output regelen tijdens aanhoudend sensomotorisch gedrag. Hoewel relatief nieuw, biedt cTMS een duidelijk voordeel bij het bestuderen van sensomotorische integratie in typische en klinische populaties. Bovendien kan de huidige aanpak eenvoudig worden aangepast voor gebruik met conventionele TMS-stimulatoren en om andere vormen van afferente remming en facilitering te kwantificeren, zoals afferente remming met lange latentie (LAI)¹³ of afferente facilitering met korte latentie (SAF)¹⁵.