Majör Depresif Bozukluğun Biyobelirteç Odaklı, Kişiselleştirilmiş Tedavisi için Kapalı Döngü Nörostimülasyon
Summary
Yüksek semptomlu bir durumun hastaya özgü bir nöral biyobelirteci tarafından tetiklenen derin beyin stimülasyonu, sürekli, açık döngü stimülasyonuna kıyasla majör depresif bozukluğun semptomlarını daha iyi kontrol edebilir. Bu protokol, hastaya özgü bir nöral biyobelirteci tanımlamak ve tanımlanan biyobelirteç temelinde terapötik stimülasyonun verilmesini kontrol etmek için bir iş akışı sağlar.
Abstract
Derin beyin stimülasyonu, terapötik fayda için hedeflenen beyin bölgelerine elektriksel stimülasyonun uygulanmasını içerir. Majör depresif bozukluk (MDB) bağlamında, bugüne kadar yapılan çalışmaların çoğu, umut verici ancak karışık sonuçlarla sürekli veya açık döngü stimülasyonu uygulamıştır. Bu karışık sonuçlara katkıda bulunan bir faktör, stimülasyonun ne zaman uygulandığından kaynaklanabilir. Yüksek semptom durumlarına özgü kişiselleştirilmiş ve duyarlı bir şekilde stimülasyon uygulaması, sürekli stimülasyona kıyasla semptomları azaltmada daha etkili olabilir ve alışkanlıkla ilgili azalan terapötik etkilerden kaçınabilir. Ek olarak, günlük daha düşük bir toplam stimülasyon süresi, cihazın enerji tüketimini azaltmak için avantajlıdır. Bu protokol, tedaviye dirençli MDB’li bireyler için kapalı döngü stimülasyon elde etmek için kronik olarak implante edilmiş bir nörostimülasyon cihazı kullanan deneysel bir iş akışını açıklar. Bu paradigma, yüksek semptom durumlarıyla ilgili hastaya özgü bir nöral biyobelirteç belirlemeye ve cihaz dedektörlerinin programlanmasına dayanır, böylece stimülasyon semptom durumunun bu şekilde okunmasıyla tetiklenir. Açıklanan prosedürler, hasta semptom raporlarıyla eşzamanlı olarak nöral kayıtların nasıl elde edileceğini, bu verilerin düşük ve yüksek semptom durumlarını ve karşılık gelen nöral özellikleri ayırt etmek için bir durum uzayı modeli yaklaşımında nasıl kullanılacağını ve daha sonra cihazın kapalı döngü stimülasyon tedavisi sunmak için nasıl programlanacağını ve ayarlanacağını içerir.
Introduction
Majör depresif bozukluk (MDB), ağ düzeyinde anormal aktivite ve bağlantı ile karakterize nöropsikiyatrik bir hastalıktır1. Hastalık, bireyler arasında değişen, zamanla dalgalanan ve farklı nöral devrelerden kaynaklanabilen çeşitli semptomlar gösterir 2,3. MDB’li bireylerin yaklaşık% 30’u standart bakım tedavilerinedirençlidir 4 ve bu da yeni yaklaşımlara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Derin beyin stimülasyonu (DBS), aktiviteyi modüle etmek amacıyla beynin hedeflenen bölgelerine elektrik akımının iletildiği bir nöromodülasyon şeklidir. MDB tedavisi için DBS bazı uygulamalarda çok başarılı olmuştur 5,6, ancak daha büyük çalışmalarda da tekrarlanamamıştır 7,8. Alıntı yapılan çalışmaların tümü, varsayılan terapötik stimülasyonun verilmesinin sabit parametrelerle sürekli olduğu açık döngü stimülasyonu9 kullanmıştır. Buna karşılık, kapalı döngü stimülasyonu, semptom durumu10 ile ilişkili programlanmış bir biyobelirteç veya nöral aktivite modeline dayalı stimülasyon sağlar. Kapalı döngü stimülasyonun iki ana uygulaması vardır: duyarlı stimülasyon ve adaptif stimülasyon11. Duyarlı stimülasyon, programlanan kriterler karşılandığında sabit parametrelerle (örn. frekans, genlik, darbe genişliği) stimülasyon patlamaları sağlar. Uyarlanabilir stimülasyonda, stimülasyon parametreleri, birden fazla sabit noktaya veya otomatik sürekli ayarlamaya sahip olabilen algoritmaya göre, ölçülen biyobelirtecin bir fonksiyonu olarak dinamik olarak değişir. Stimülasyon, adaptif stimülasyon ile sürekli veya aralıklı olabilir. Adaptif stimülasyon, Parkinson hastalığının semptomlarını kontrol etmede açık döngü stimülasyonuna üstün etkinlik göstermiştir12. Epilepsi 13 için duyarlı nörostimülasyon Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onaylıdır, MDB 14 için duyarlı stimülasyon ve Tourette sendromu15 ve esansiyel tremor16 için adaptif stimülasyonun erken araştırmaları da terapötik fayda göstermektedir.
Kapalı döngü stimülasyonu uygulamak için, stimülasyonun ne zaman verilmesi gerektiğini bildirmek için fizyolojik bir sinyal seçilmeli ve izlenmelidir. Bu geri bildirim, açık döngü ve kapalı döngü stimülasyonu arasındaki temel farktır ve bir biyobelirteç seçilerek gerçekleştirilir. Bu protokol, belirli bir bireyin yaşadığı semptomların takımyıldızına göre kişiselleştirilmiş bir biyobelirteç belirlemek için bir prosedür sağlar. Hastalar arasında gelecekteki meta-analizler, bireyler arasında ortak biyobelirteçler olup olmadığını veya MDB semptomlarının heterojen sunumunun ve altta yatan devrenin kişiselleştirilmiş bir yaklaşım gerektirip gerektirmediğini ortaya çıkaracaktır17,18. Hem nöral aktiviteyi algılayabilen hem de elektriksel stimülasyon sağlayabilen DBS cihazlarının kullanılması, hem bu biyobelirtecin keşfine hem de daha sonra kapalı döngü nöromodülasyonun uygulanmasına izin verir. Bu yaklaşım, nöral aktivite ile spesifik semptom durumları arasında yakın bir zamansal ilişki olduğunu varsayar ve tüm endikasyonlar veya semptomlar için geçerli olmayabilir.
Parkinson hastalığı ve esansiyel tremor gibi endikasyonlar periferik sensörler kullanılarak ölçülebilen semptomlara sahipken (ör., titreme, sertlik), MDB semptomları tipik olarak hasta tarafından rapor edilir veya standart sorular ve gözlem kullanılarak bir klinisyen tarafından değerlendirilir. Kişiselleştirilmiş bir biyobelirteç hesaplamak için yeterli veri toplama bağlamında, klinisyen değerlendirmeleri pratik değildir ve bu nedenle derecelendirme ölçekleri aracılığıyla semptomların hasta raporları kullanılır. Bu tür ölçekler arasında depresyon (VAS-D), anksiyete (VAS-A) ve enerji (VAS-E)19 görsel analog ölçekleri ve Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği’nin (HAMD-6) altı soruluk formu bulunur20. Nöral aktivitenin eşzamanlı kayıtları ve bu öz bildirim semptom derecelendirmelerinin tamamlanması, yüksek semptom durumlarıyla ilgili veya bunların öngörücüsü olan nöral sinyalin spektral özellikleri arasındaki ilişkilere bakmak için kullanılabilecek eşleştirilmiş bir veri kümesi sağlar.
Durum uzayı modellemesi gibi hesaplamalı yaklaşımlar, semptom durumları ve sinirsel özellikler arasındaki ilişkileri ortaya çıkarmak için kullanılabilir. Grafik teorik yöntemleri, bir durum uzayını21 karakterize etmek için caziptir, çünkü ölçümler22 arasındaki zamansal yakınlığı açıkça modelleyerek farklı zaman ölçeklerinde durumların keşfedilmesini sağlarlar. Bir semptom durum-uzay modeli, hastanın semptomlarının ortak bir fenotipinin olduğu zaman dilimlerini tanımlar ve hastanın depresyonunun belirli boyutlarındaki derecelendirmelerin çevreye veya bağlama göre farklılık gösterdiği semptom alt durumlarını belirleyebilir. Kapalı döngü yaklaşımı, altta yatan beyin aktivitesine dayalı semptom durumlarının tespitine dayanır. Makine öğrenimi sınıflandırması, iki veya daha fazla semptom durumunu en iyi şekilde ayırt eden beyin aktivitesi sinyallerinden türetilen istatistiksel özelliklerin bir kombinasyonunu belirlemeye yardımcı olan son bir adımdır14. Bu iki aşamalı yaklaşım, bir hastanın semptomlarının zaman içindeki değişkenliğini açıklar ve sistematik semptom varyasyonu modellerini beyin aktivitesine bağlar.
Mevcut protokol, NeuroPace Duyarlı Nörostimülasyon Sistemini (RNS)13,23 kullanmaktadır. Optimal stimülasyon bölge(ler)ini ve parametrelerini belirleme prosedürleri bu protokolün kapsamı dışındadır. Bununla birlikte, belirli bir cihazın stimülasyon yetenekleri, kapalı döngü nörostimülasyon tasarlanırken dikkate alınması önemlidir. Bu protokolde kullanılan cihaz için stimülasyon akım kontrollüdür ve anot(lar) ile katot(lar) arasında iletilir. Bir veya daha fazla elektrot kontağı veya Can (implante edilebilir nörostimülatör [INS]) anot(lar) veya katot(lar) olarak seçilebilir. Stimülasyon frekansı (1-333.3 Hz), genlik (0-12 mA), darbe genişliği (faz başına 40-1000 μs) ve süre (stim başına 10-5000 ms) önceden programlanmıştır. Önceki parametreler beş adede kadar stimülasyon terapisi için bağımsız olarak ayarlanabilir; Bu tedaviler, tespit kriterleri karşılanmaya devam ederse sırayla verilir. Aynı anda birden fazla stimülasyon dalga formu iletmek mümkün değildir (örneğin, aynı anda iki farklı stimülasyon frekansı verilemez). Stimülasyon dalga formu simetrik iki fazlı dikdörtgen bir dalgadır ve değiştirilemez.
Protocol
Representative Results
Discussion
Derin beyin stimülasyonu, Parkinson hastalığı, esansiyel tremor, distoni ve epilepsi için yerleşik bir tedavi haline gelmiştir ve diğer birçok nöropsikiyatrik durumda aktif olarak araştırılmaktadır26,27,28,29. DBS’nin büyük çoğunluğu, stimülasyonun sürekli olarak iletildiği açık döngü modunda iletilir. Doğada paroksismal olan semptomlar için, sürekli stimülasyon is…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu çalışma, UCSF Psikiyatri Bölümü (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK) aracılığıyla Ray ve Dagmar Dolby Aile Fonu tarafından Ulusal Sağlık Enstitüleri ödül numarası ile desteklenmiştir. K23NS110962 (KWS), Beyin ve Davranış Araştırma Vakfı’ndan (KWS) NARSAD Genç Araştırmacı bursu ve 1907 Trailblazer Ödülü (KWS).
Materials
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-3.5 | 30 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-10 | 30 cm length, 10 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-3.5 | 44 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-10 | 44 cm length, 10 mm contact spacing |
| Hat with velcro | Self-assembled | NA | Optional |
| Jupyter Notebook | Project Jupyter | NA | |
| Magnet | Neuropace | M-01 | |
| Programmer | Neuropace | PGM-300 | Clinician tablet |
| Python 3.10 | Python | NA | |
| Remote Monitor | Neuropace | 5000 | Patient laptop |
| Responsive Neurostimulation System (RNS) | Neuropace | RNS-320 | |
| Wand | Neuropace | W-02 |
References
- Kaiser, R. H., Andrews-Hanna, J. R., Wager, T. D., Pizzagalli, D. A. Large-scale network dysfunction in major depressive disorder: A meta-analysis of resting-state functional connectivity. JAMA Psychiatry. 72 (6), 603-611 (2015).
- Goldstein-Piekarski, A. N., et al. Mapping neural circuit biotypes to symptoms and behavioral dimensions of depression and anxiety. Biological Psychiatry. 91 (6), 561-571 (2022).
- Williams, L. M. Precision psychiatry: a neural circuit taxonomy for depression and anxiety. The Lancet Psychiatry. 3 (5), 472-480 (2016).
- Ionescu, D. F., Rosenbaum, J. F., Alpert, J. E. Pharmacological approaches to the challenge of treatment-resistant depression. Dialogues in Clinical Neuroscience. 17 (2), 111-126 (2015).
- Mayberg, H. S., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron. 45 (5), 651-660 (2005).
- Kennedy, S. H., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: follow-up after 3 to 6 years. The American Journal of Psychiatry. 168 (5), 502-510 (2011).
- Holtzheimer, P. E., et al. Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial. The Lancet Psychiatry. 4 (11), 839-849 (2017).
- Dougherty, D. D., et al. A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 78 (4), 240-248 (2015).
- Morishita, T., Fayad, S. M., Higuchi, M., Nestor, K. A., Foote, K. D. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: systematic review of clinical outcomes. Neurotherapeutics. 11 (3), 475-484 (2014).
- Lo, M. -. C., Widge, A. S. Closed-loop neuromodulation systems: next-generation treatments for psychiatric illness. International Review of Psychiatry. 29 (2), 191-204 (2017).
- Hoang, K. B., Cassar, I. R., Grill, W. M., Turner, D. A. Biomarkers and stimulation algorithms for adaptive brain stimulation. Frontiers in Neuroscience. 11, 564 (2017).
- Little, S., et al. Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease. Annals of Neurology. 74 (3), 449-457 (2013).
- Jarosiewicz, B., Morrell, M. The RNS system: brain-responsive neurostimulation for the treatment of epilepsy. Expert Review of Medical Devices. 18 (2), 129-138 (2021).
- Scangos, K. W., et al. Closed-loop neuromodulation in an individual with treatment-resistant depression. Nature Medicine. 27 (10), 1696-1700 (2021).
- Cagle, J. N., et al. Embedded human closed-loop deep brain stimulation for Tourette syndrome: a nonrandomized controlled trial. JAMA Neurology. 79 (10), 1064-1068 (2022).
- He, S., et al. Closed-loop deep brain stimulation for essential tremor based on thalamic local field potentials. Movement Disorders. 36 (4), 863-873 (2021).
- Drysdale, A. T., et al. Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression. Nature Medicine. 23 (1), 28-38 (2017).
- Siddiqi, S. H., et al. Brain stimulation and brain lesions converge on common causal circuits in neuropsychiatric disease. Nature Human Behaviour. 5 (12), 1707-1716 (2021).
- Ahearn, E. P. The use of visual analog scales in mood disorders: A critical review. Journal of Psychiatric Research. 31 (5), 569-579 (1997).
- Bech, P., et al. The Hamilton depression scale. Evaluation of objectivity using logistic models. Acta Psychiatrica Scandinavica. 63 (3), 290-299 (1981).
- Khambhati, A. N., Sizemore, A. E., Betzel, R. F., Bassett, D. S. Modeling and interpreting mesoscale network dynamics. NeuroImage. 180, 337-349 (2018).
- Zamani Esfahlani, F., Bertolero, M. A., Bassett, D. S., Betzel, R. F. Space-independent community and hub structure of functional brain networks. NeuroImage. 211, 116612 (2020).
- Kleen, J. K., Rao, V. R. Managing neurostimulation for epilepsy. Deep Brain Stimulation Management. , 177-197 (2022).
- Krucoff, M. O., Wozny, T. A., Lee, A. T., Rao, V. R., Chang, E. F. Operative technique and lessons learned from surgical implantation of the NeuroPace Responsive Neurostimulation® system in 57 consecutive patients. Operative Neurosurgery. 20 (2), E98-E109 (2021).
- Harris, P. A., et al. The REDCap consortium: Building an international community of software platform partners. Journal of Biomedical Informatics. 95, 103208 (2019).
- Krauss, J. K., et al. Technology of deep brain stimulation: current status and future directions. Nature Reviews Neurology. 17 (2), 75-87 (2021).
- Dougherty, D. D. Deep brain stimulation: clinical applications. The Psychiatric Clinics of North America. 41 (3), 385-394 (2018).
- Drobisz, D., Damborská, A. Deep brain stimulation targets for treating depression. Behavioural Brain Research. 359, 266-273 (2019).
- Lee, D. J., Lozano, C. S., Dallapiazza, R. F., Lozano, A. M. Current and future directions of deep brain stimulation for neurological and psychiatric disorders. Journal of Neurosurgery. 131 (2), 333-342 (2019).
- Sun, F. T., Morrell, M. J. Closed-loop neurostimulation: the clinical experience. Neurotherapeutics. 11 (3), 553-563 (2014).
- Malone, D. A., et al. Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 65 (4), 267-275 (2009).
- Zuo, X. -. N., Xu, T., Milham, M. P. Harnessing reliability for neuroscience research. Nature Human Behaviour. 3 (8), 768-771 (2019).
