Neuroestimulación de circuito cerrado para el tratamiento personalizado del trastorno depresivo mayor basado en biomarcadores

El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad neuropsiquiátrica caracterizada por actividad aberrante a nivel de red y conectividad¹. La enfermedad manifiesta una variedad de síntomas que varían entre individuos, fluctúan con el tiempo y pueden provenir de diferentes circuitos neuronales ^2,3. Aproximadamente el 30% de las personas con TDM son refractarias a^{los tratamientos estándar} 4, lo que pone de manifiesto la necesidad de nuevos enfoques.

La estimulación cerebral profunda (ECP) es una forma de neuromodulación en la que se suministra corriente eléctrica a áreas específicas del cerebro con el objetivo de modular la actividad. La ECP para el tratamiento del TDM ha tenido mucho éxito en algunas aplicaciones^5,6, pero tampoco se ha podido replicar en estudios más amplios ^7,8. Todos los estudios citados emplearon la estimulación de bucle abierto⁹, en la que la administración de la estimulación terapéutica putativa fue continua con parámetros fijos. Por el contrario, la estimulación de circuito cerrado proporciona una estimulación basada en un biomarcador programado o en un patrón de actividad neuronal asociado con el estado del síntoma¹⁰. Hay dos implementaciones principales de la estimulación de circuito cerrado: la estimulación receptiva y la estimulación adaptativa¹¹. La estimulación receptiva proporciona ráfagas de estimulación con parámetros constantes (por ejemplo, frecuencia, amplitud, ancho de pulso) cuando se cumplen los criterios programados. Con la estimulación adaptativa, los parámetros de estimulación cambian dinámicamente en función del biomarcador medido, según el algoritmo, que puede tener múltiples puntos fijos o un ajuste continuo automatizado. La estimulación puede ser continua o intermitente con estimulación adaptativa. La estimulación adaptativa ha demostrado una eficacia superior a la estimulación de bucle abierto en el control de los síntomas de la enfermedad de Parkinson¹². La neuroestimulación receptiva para la epilepsia 13 está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés), mientras que las investigaciones tempranas de la estimulación receptiva para el TDM¹⁴ y la estimulación adaptativa para el síndrome de Tourette¹⁵ y el temblor esencial¹⁶ también muestran beneficios terapéuticos.

Para implementar la estimulación de circuito cerrado, se debe seleccionar y rastrear una señal fisiológica para informar cuándo se debe administrar la estimulación. Esta retroalimentación es la diferencia clave entre la estimulación de bucle abierto y la de circuito cerrado y se realiza mediante la selección de un biomarcador. Este protocolo proporciona un procedimiento para determinar un biomarcador personalizado de acuerdo con la constelación de síntomas experimentados por un individuo determinado. Los metaanálisis futuros en pacientes revelarán si existen biomarcadores comunes entre los individuos o si la presentación heterogénea de los síntomas del TDM y los circuitos subyacentes requieren un enfoque personalizado^17,18. El uso de dispositivos DBS capaces tanto de detectar la actividad neuronal como de proporcionar estimulación eléctrica permite tanto el descubrimiento de este biomarcador como la posterior implementación de la neuromodulación de circuito cerrado. Este enfoque presupone una estrecha relación temporal entre la actividad neuronal y los estados sintomáticos específicos y puede no ser aplicable a todas las indicaciones o síntomas.

Mientras que las indicaciones como la enfermedad de Parkinson y el temblor esencial tienen síntomas que pueden medirse mediante sensores periféricos (p. ej., temblor, rigidez), los síntomas del TDM suelen ser informados por el paciente o evaluados por un médico mediante preguntas y observaciones estandarizadas. En el contexto de la acumulación de datos suficientes para calcular un biomarcador personalizado, las evaluaciones clínicas no son prácticas y, por lo tanto, se utilizan los informes de los pacientes sobre los síntomas a través de escalas de calificación. Dichas escalas incluyen las escalas analógicas visuales de depresión (VAS-D), ansiedad (VAS-A) y energía (VAS-E)¹⁹, y la forma de seis preguntas de la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton (HAMD-6)²⁰. Los registros simultáneos de la actividad neuronal y la finalización de estas calificaciones de síntomas de autoinforme proporcionan un conjunto de datos emparejado que se puede utilizar para observar las relaciones entre las características espectrales de la señal neuronal relacionadas con los estados de síntomas altos o predictivos de estos.

Los enfoques computacionales, como el modelado del espacio de estados, se pueden utilizar para descubrir relaciones entre los estados de los síntomas y las características neuronales. Los métodos de teoría de grafos son atractivos para caracterizar un espacio de estados²¹ porque permiten el descubrimiento de estados en diferentes escalas de tiempo mediante el modelado explícito de la proximidad temporal entre las mediciones²². Un modelo de espacio de estados de síntomas identifica períodos de tiempo en los que hay un fenotipo común de los síntomas del paciente y puede identificar subestados de síntomas en los que las calificaciones en dimensiones específicas de la depresión del paciente difieren según el entorno o el contexto. Un enfoque de circuito cerrado se basa en la detección de estados de síntomas basados en la actividad cerebral subyacente. La clasificación del aprendizaje automático es un paso final que ayuda a identificar una combinación de características estadísticas derivadas de las señales de actividad cerebral que mejor distingue dos o más estados de síntomas¹⁴. Este enfoque de dos etapas explica la variabilidad de los síntomas de un paciente a lo largo del tiempo y vincula los patrones sistemáticos de variación de los síntomas con la actividad cerebral.

El presente protocolo utiliza el Sistema de Neuroestimulación Sensible (RNS) NeuroPace^)13,23. Los procedimientos para determinar los sitios y parámetros óptimos de estimulación están fuera del alcance de este protocolo. Sin embargo, es importante tener en cuenta las capacidades de estimulación de un dispositivo determinado a la hora de diseñar la neuroestimulación de circuito cerrado. Para el dispositivo utilizado en este protocolo, la estimulación se controla por corriente y se administra entre el ánodo o los ánodos y el cátodo. Se pueden seleccionar uno o más contactos de electrodo o el Can (neuroestimulador implantable [INS]) como ánodo o cátodo. La frecuencia de estimulación (1-333,3 Hz), la amplitud (0-12 mA), el ancho de pulso (40-1000 μs por fase) y la duración (10-5000 ms, por estimulación) están preprogramados. Los parámetros anteriores se pueden establecer de forma independiente para hasta cinco terapias de estimulación; Estas terapias se administran secuencialmente si se siguen cumpliendo los criterios de detección. No es posible administrar múltiples formas de onda de estimulación simultáneamente (por ejemplo, no se pueden administrar dos frecuencias diferentes de estimulación al mismo tiempo). La forma de onda de estimulación es una onda rectangular bifásica simétrica y no se puede cambiar.