Нейростимуляция замкнутого цикла для персонализированного лечения большого депрессивного расстройства на основе биомаркеров

Большое депрессивное расстройство (БДР) — это нервно-психическое заболевание, характеризующееся аберрантной активностью на сетевом уровне и связностью¹. Заболевание проявляется различными симптомами, которые варьируются у разных людей, колеблются с течением времени и могут быть вызваны различными нейронными цепями ^2,3. Примерно 30% пациентов с БДР не поддаются стандартному^{лечению4,} что указывает на необходимость применения новых подходов.

Глубокая стимуляция мозга (DBS) — это форма нейромодуляции, при которой электрический ток доставляется в целевые области мозга с целью модуляции активности. DBS для лечения БДР был очень успешным в некоторых приложениях ^5,6, но также не смог воспроизвести его в более крупных исследованиях ^7,8. Во всех упомянутых исследованиях использовалась стимуляция с разомкнутым контуром⁹, при которой предполагаемая терапевтическая стимуляция осуществлялась непрерывно с фиксированными параметрами. В отличие от этого, стимуляция с замкнутым контуром обеспечивает стимуляцию на основе запрограммированного биомаркера или паттерна нейронной активности, связанного с состоянием симптома¹⁰. Существует две основные реализации стимуляции с обратной связью: адаптивная стимуляция и адаптивная стимуляция¹¹. Адаптивная стимуляция обеспечивает всплески стимуляции с постоянными параметрами (например, частотой, амплитудой, длительностью импульса) при соблюдении запрограммированных критериев. При адаптивной стимуляции параметры стимуляции динамически изменяются в зависимости от измеряемого биомаркера в соответствии с алгоритмом, который может иметь несколько точек фиксации или автоматическую непрерывную настройку. Стимуляция может быть непрерывной или прерывистой с адаптивной стимуляцией. Адаптивная стимуляция показала более высокую эффективность, чем стимуляция с разомкнутым контуром, в контроле симптомов болезни Паркинсона¹². Ответная нейростимуляция при эпилепсии 13 одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), в то время как ранние исследования чувствительной стимуляции при БДР 14 и адаптивной стимуляции при синдроме Туретта¹⁵ и эссенциальном треморе¹⁶ также показывают терапевтическую пользу.

Для реализации стимуляции с обратной связью необходимо выбрать и отследить физиологический сигнал, чтобы сообщить, когда должна быть проведена стимуляция. Эта обратная связь является ключевым различием между стимуляцией с открытым и замкнутым контуром и реализуется путем выбора биомаркера. Этот протокол предусматривает процедуру определения персонализированного биомаркера в соответствии с совокупностью симптомов, испытываемых данным человеком. Будущие мета-анализы пациентов покажут, существуют ли общие биомаркеры у разных людей, или же гетерогенные проявления симптомов БДР и лежащие в их основе схемы требуют персонализированного подхода^17,18. Использование устройств DBS, способных как распознавать нейронную активность, так и доставлять электрическую стимуляцию, позволяет как обнаружить этот биомаркер, так и реализовать нейромодуляцию с обратной связью. Этот подход предполагает тесную временную связь между нейронной активностью и конкретными симптоматическими состояниями и может быть применим не ко всем показаниям или симптомам.

В то время как такие признаки, как болезнь Паркинсона и эссенциальный тремор, имеют симптомы, которые можно измерить с помощью периферических датчиков (например, тремор, ригидность), симптомы БДР, как правило, сообщаются пациентом или оцениваются клиницистом с помощью стандартизированных вопросов и наблюдения. В контексте накопления достаточного количества данных для расчета персонализированного биомаркера оценки клиницистов непрактичны, и поэтому используются отчеты пациентов о симптомах с помощью оценочных шкал. К таким шкалам относятся визуальные аналоговые шкалы депрессии (VAS-D), тревоги (VAS-A) и энергии (VAS-E)¹⁹, а также шестивопросная форма шкалы оценки депрессии Гамильтона (HAMD-6)²⁰. Одновременная запись нейронной активности и заполнение этих оценок симптомов с самоотчетами обеспечивают парный набор данных, который можно использовать для изучения взаимосвязей между спектральными особенностями нейронного сигнала, связанными с состояниями с высоким уровнем симптомов или предсказывающими их.

Вычислительные подходы, такие как моделирование пространства состояний, могут быть использованы для выявления взаимосвязей между состояниями симптомов и нейронными функциями. Теоретико-графовые методы привлекательны для описания пространства состояний²¹ , поскольку они позволяют обнаруживать состояния в различных временных масштабах путем явного моделирования временной близости между измерениями^22. Модель пространства состояний симптомов определяет периоды времени, в течение которых существует общий фенотип симптомов пациента, и может точно определить подсостояния симптомов, в которых оценки по конкретным параметрам депрессии пациента различаются в зависимости от окружающей среды или контекста. Замкнутый подход основан на обнаружении состояний симптомов на основе основной активности мозга. Классификация на основе машинного обучения является заключительным этапом, который помогает определить комбинацию статистических признаков, полученных из сигналов активности мозга, которая наилучшим образом различает два или более симптоматических состояний¹⁴. Этот двухступенчатый подход объясняет вариабельность симптомов пациента с течением времени и связывает систематические паттерны вариации симптомов с активностью мозга.

В настоящем протоколе используется адаптивная система нейростимуляции NeuroPace (RNS)^13,23. Процедуры по определению оптимального места (мест) и параметров стимуляции выходят за рамки данного протокола. Тем не менее, возможности стимуляции данного устройства важно учитывать при разработке нейростимуляции с замкнутым контуром. Для устройства, используемого в этом протоколе, стимуляция контролируется током и подается между анодом (анодами) и катодом (катодами). В качестве анода (анодов) или катода (катодов) может быть выбран один или несколько электродных контактов или Can (имплантируемый нейростимулятор [INS]). Частота стимуляции (1-333,3 Гц), амплитуда (0-12 мА), длительность импульса (40-1000 мкс на фазу) и продолжительность (10-5000 мс на стимулятор) предварительно запрограммированы. Предыдущие параметры могут быть установлены независимо для пяти методов стимуляции; Эти методы лечения проводятся последовательно, если критерии выявления продолжают соблюдаться. Невозможно одновременно подавать несколько сигналов стимуляции (например, нельзя одновременно подавать две разные частоты стимуляции). Форма волны стимуляции представляет собой симметричную двухфазную прямоугольную волну и не может быть изменена.