Neuroestimulação de ciclo fechado para tratamento personalizado e orientado por biomarcadores do transtorno depressivo maior

O transtorno depressivo maior (TDM) é uma doença neuropsiquiátrica caracterizada por atividade aberrante em nível de rede^{e conectividade 1}. A doença manifesta uma variedade de sintomas que variam entre os indivíduos, flutuam ao longo do tempo e podem decorrer de diferentes circuitos neurais ^2,3. Aproximadamente 30% dos indivíduos com TDM são refratários^{aos tratamentos} padrão4, evidenciando a necessidade de novas abordagens.

A estimulação cerebral profunda (DBS) é uma forma de neuromodulação na qual a corrente elétrica é entregue a áreas-alvo do cérebro com o objetivo de modular a atividade. A EEP para o tratamento do TDM tem sido muito bem sucedida em algumas^{aplicações5,6}, mas também não tem sido replicada em estudos ^maiores7,8. Todos os estudos citados empregaram a estimulação em malha^aberta9, na qual a aplicação da estimulação terapêutica putativa foi contínua com parâmetros fixos. Em contraste, a estimulação em circuito fechado fornece estimulação baseada em um biomarcador programado ou padrão de atividade neural associado ao estado de sintomas¹⁰. Existem duas implementações principais da estimulação em circuito fechado: a estimulação responsiva e a estimulação adaptativa¹¹. A estimulação responsiva fornece explosões de estimulação com parâmetros constantes (por exemplo, frequência, amplitude, largura de pulso) quando os critérios programados são atendidos. Com a estimulação adaptativa, os parâmetros de estimulação mudam dinamicamente em função do biomarcador medido, de acordo com o algoritmo, que pode ter múltiplos pontos de fixação ou ajuste contínuo automático. A estimulação pode ser contínua ou intermitente com estimulação adaptativa. A estimulação adaptativa tem demonstrado eficácia superior à estimulação em malha aberta no controle dos sintomas da doença de Parkinson¹². A neuroestimulação responsiva para epilepsia¹³ é aprovada pela Food and Drug Administration (FDA), enquanto investigações iniciais de estimulação responsiva para TDM 14 e estimulação adaptativa para síndrome de Tourette 15 e tremor essencial¹⁶ também mostram benefício terapêutico.

Para implementar a estimulação em circuito fechado, um sinal fisiológico deve ser selecionado e rastreado para informar quando a estimulação deve ser aplicada. Esse feedback é a principal diferença entre a estimulação em malha aberta e em malha fechada e é realizado através da seleção de um biomarcador. Este protocolo fornece um procedimento para determinar um biomarcador personalizado de acordo com a constelação de sintomas experimentados por um determinado indivíduo. Meta-análises futuras entre pacientes revelarão se há biomarcadores comuns entre indivíduos ou se a apresentação heterogênea dos sintomas de TDM e dos circuitos subjacentes requer uma abordagem personalizada^17,18. O uso de dispositivos DBS capazes de detectar a atividade neural e fornecer estimulação elétrica permite tanto a descoberta deste biomarcador quanto a subsequente implementação da neuromodulação em circuito fechado. Essa abordagem pressupõe uma estreita relação temporal entre atividade neural e estados de sintomas específicos e pode não ser aplicável a todas as indicações ou sintomas.

Enquanto indicações como doença de Parkinson e tremor essencial têm sintomas que podem ser medidos usando sensores periféricos (por exemplo, tremor, rigidez), os sintomas de TDM são tipicamente relatados pelo paciente ou avaliados por um médico usando perguntas e observações padronizadas. No contexto de reunir dados suficientes para calcular um biomarcador personalizado, as avaliações do clínico não são práticas e, portanto, os relatos de sintomas dos pacientes por meio de escalas de avaliação são usados. Tais escalas incluem escalas analógicas visuais de depressão (EVA-D), ansiedade (EVA-A) e energia (EVA-E)¹⁹, e a forma de seis perguntas da Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAMD-6)²⁰. Registros simultâneos de atividade neural e conclusão dessas classificações de sintomas de autorrelato fornecem um conjunto de dados pareado que pode ser usado para observar relações entre características espectrais do sinal neural relacionadas ou preditivas de estados de sintomas altos.

Abordagens computacionais, como modelagem de espaço de estado, podem ser usadas para descobrir relações entre estados de sintomas e características neurais. Os métodos teóricos de grafos são atrativos para caracterizar um espaço-estado²¹ porque permitem a descoberta de estados em diferentes escalas de tempo ao modelar explicitamente a proximidade temporal entre as medidas²². Um modelo de estado-espaço de sintomas identifica períodos de tempo em que há um fenótipo comum dos sintomas do paciente e pode identificar subestados de sintomas nos quais as classificações em dimensões específicas da depressão do paciente diferem com base no ambiente ou contexto. Uma abordagem de circuito fechado baseia-se na detecção de estados de sintomas com base na atividade cerebral subjacente. A classificação de aprendizado de máquina é uma etapa final que ajuda a identificar uma combinação de características estatísticas derivadas de sinais de atividade cerebral que melhor distingue dois ou mais estados de sintomas¹⁴. Essa abordagem de dois estágios explica a variabilidade nos sintomas de um paciente ao longo do tempo e vincula padrões sistemáticos de variação de sintomas à atividade cerebral.

O presente protocolo utiliza o NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)^13,23. Procedimentos para determinar o(s) local(is) e parâmetro(s) de estimulação ideal estão fora do escopo deste protocolo. No entanto, as capacidades de estimulação de um determinado dispositivo são importantes a serem consideradas ao projetar a neuroestimulação em circuito fechado. Para o aparelho utilizado neste protocolo, a estimulação é controlada pela corrente e realizada entre o(s) ânodo(s) e o(s) cátodo(s). Um ou mais contatos de eletrodos ou o Can (neuroestimulador implantável [INS]) podem ser selecionados como ânodo ou cátodo. A frequência de estimulação (1-333,3 Hz), a amplitude (0-12 mA), a largura de pulso (40-1000 μs por fase) e a duração (10-5000 ms, por stim) são pré-programadas. Os parâmetros anteriores podem ser definidos independentemente para até cinco terapias de estimulação; Essas terapias são administradas sequencialmente se os critérios de detecção continuarem a ser atendidos. Não é possível fornecer múltiplas formas de onda de estimulação simultaneamente (por exemplo, não se pode fornecer duas frequências diferentes de estimulação simultaneamente). A forma de onda de estimulação é uma onda retangular bifásica simétrica e não pode ser alterada.