Neurostimolazione a circuito chiuso per il trattamento personalizzato e basato su biomarcatori del disturbo depressivo maggiore

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è una malattia neuropsichiatrica caratterizzata da attività aberrante a livello di rete e connettività¹. La malattia manifesta una varietà di sintomi che variano da individuo a individuo, fluttuano nel tempo e possono derivare da diversi circuiti neurali ^2,3. Circa il 30% delle persone con MDD è refrattario ai trattamenti standard di cura⁴, evidenziando la necessità di nuovi approcci.

La stimolazione cerebrale profonda (DBS) è una forma di neuromodulazione in cui la corrente elettrica viene erogata in aree mirate del cervello con l’obiettivo di modularne l’attività. La DBS per il trattamento della MDD ha avuto molto successo in alcune applicazioni^5,6, ma non è riuscita a replicarsi in studi più ampi ^7,8. Tutti gli studi citati hanno utilizzato la stimolazione ad anello aperto⁹, in cui l’erogazione di una presunta stimolazione terapeutica era continua con parametri fissi. Al contrario, la stimolazione a circuito chiuso fornisce una stimolazione basata su un biomarcatore programmato o su un modello di attività neurale associato allo stato sintomatico¹⁰. Esistono due implementazioni principali della stimolazione a circuito chiuso: la stimolazione reattiva e la stimolazione adattiva¹¹. La stimolazione reattiva fornisce raffiche di stimolazione con parametri costanti (ad esempio, frequenza, ampiezza, larghezza dell’impulso) quando vengono soddisfatti i criteri programmati. Con la stimolazione adattiva, i parametri di stimolazione cambiano dinamicamente in funzione del biomarcatore misurato, in base all’algoritmo, che può avere più punti fissi o una regolazione continua automatizzata. La stimolazione può essere continua o intermittente con stimolazione adattiva. La stimolazione adattiva ha dimostrato un’efficacia superiore alla stimolazione ad anello aperto nel controllo dei sintomi della malattia di Parkinson¹². La neurostimolazione responsiva per l’epilessia 13 è approvata dalla Food and Drug Administration (FDA), mentre le prime indagini sulla stimolazione reattiva per MDD 14 e la stimolazione adattiva per la sindrome di Tourette¹⁵ e il tremore essenziale¹⁶ mostrano anche benefici terapeutici.

Per implementare la stimolazione a circuito chiuso, è necessario selezionare e tracciare un segnale fisiologico per informare quando la stimolazione deve essere erogata. Questo feedback è la differenza fondamentale tra la stimolazione ad anello aperto e a circuito chiuso e si realizza selezionando un biomarcatore. Questo protocollo fornisce una procedura per determinare un biomarcatore personalizzato in base alla costellazione di sintomi sperimentati da un determinato individuo. Le future meta-analisi tra i pazienti riveleranno se ci sono biomarcatori comuni tra gli individui o se la presentazione eterogenea dei sintomi della MDD e dei circuiti sottostanti richiede un approccio personalizzato^17,18. L’utilizzo di dispositivi DBS in grado di rilevare l’attività neurale e di fornire stimolazione elettrica consente sia la scoperta di questo biomarcatore che la successiva implementazione della neuromodulazione a circuito chiuso. Questo approccio presuppone una stretta relazione temporale tra l’attività neurale e gli stati sintomatici specifici e potrebbe non essere applicabile a tutte le indicazioni o sintomi.

Mentre indicazioni come il morbo di Parkinson e il tremore essenziale hanno sintomi che possono essere misurati utilizzando sensori periferici (ad esempio, tremore, rigidità), i sintomi della MDD sono in genere riportati dal paziente o valutati da un medico utilizzando domande e osservazioni standardizzate. Nel contesto della raccolta di dati sufficienti per calcolare un biomarcatore personalizzato, le valutazioni cliniche non sono pratiche e quindi vengono utilizzate le segnalazioni dei pazienti sui sintomi attraverso scale di valutazione. Tali scale includono le scale analogiche visive della depressione (VAS-D), dell’ansia (VAS-A) e dell’energia (VAS-E)¹⁹ e la forma a sei domande della Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)²⁰. Le registrazioni simultanee dell’attività neurale e il completamento di queste valutazioni dei sintomi self-report forniscono un set di dati accoppiato che può essere utilizzato per esaminare le relazioni tra le caratteristiche spettrali del segnale neurale correlate o predittive di stati ad alto sintomo.

Gli approcci computazionali, come la modellazione nello spazio degli stati, possono essere utilizzati per scoprire le relazioni tra gli stati dei sintomi e le caratteristiche neurali. I metodi della teoria dei grafi sono interessanti per caratterizzare uno spazio degli stati²¹ perché consentono la scoperta di stati su diverse scale temporali modellando in modo esplicito la prossimità temporale tra le misure²². Un modello di stato-spazio dei sintomi identifica i periodi di tempo in cui esiste un fenotipo comune dei sintomi del paziente e può individuare i sottostati dei sintomi in cui le valutazioni su dimensioni specifiche della depressione del paziente differiscono in base all’ambiente o al contesto. Un approccio a circuito chiuso si basa sul rilevamento degli stati dei sintomi in base all’attività cerebrale sottostante. La classificazione dell’apprendimento automatico è un passaggio finale che aiuta a identificare una combinazione di caratteristiche statistiche derivate dai segnali dell’attività cerebrale che distingue meglio due o più stati sintomatologici¹⁴. Questo approccio in due fasi spiega la variabilità dei sintomi di un paziente nel tempo e collega i modelli sistematici di variazione dei sintomi all’attività cerebrale.

Il presente protocollo utilizza il sistema di neurostimolazione reattiva NeuroPace (RNS)^13,23. Le procedure per determinare i siti e i parametri di stimolazione ottimali esulano dall’ambito di questo protocollo. Tuttavia, le capacità di stimolazione di un determinato dispositivo sono importanti da considerare quando si progetta la neurostimolazione a circuito chiuso. Per il dispositivo utilizzato in questo protocollo, la stimolazione è controllata dalla corrente e viene erogata tra gli anodi e i catodi. Uno o più contatti dell’elettrodo o il Can (neurostimolatore impiantabile [INS]) possono essere selezionati come anodo o catodo. La frequenza di stimolazione (1-333,3 Hz), l’ampiezza (0-12 mA), l’ampiezza dell’impulso (40-1000 μs per fase) e la durata (10-5000 ms, per stim) sono tutti pre-programmati. I parametri precedenti possono essere impostati in modo indipendente per un massimo di cinque terapie di stimolazione; Queste terapie vengono somministrate in sequenza se i criteri di rilevamento continuano a essere soddisfatti. Non è possibile fornire più forme d’onda di stimolazione contemporaneamente (ad esempio, non è possibile fornire contemporaneamente due diverse frequenze di stimolazione). La forma d’onda di stimolazione è un’onda rettangolare bifasica simmetrica e non può essere modificata.