גירוי עצבי בלולאה סגורה לטיפול מותאם אישית מונע סמנים ביולוגיים בהפרעת דיכאון מג'ורי

הפרעת דיכאון מג’ורי (MDD) היא מחלה נוירופסיכיאטרית המאופיינת בפעילות חריגה ברמת הרשת וקישוריות¹. המחלה מתבטאת במגוון תסמינים המשתנים בין אנשים, משתנים עם הזמן, ועשויים לנבוע ממעגלים עצביים שונים ^2,3. כ-30% מהאנשים עם MDD עמידים לטיפולים סטנדרטיים⁴, מה שמדגיש את הצורך בגישות חדשות.

גירוי מוחי עמוק (DBS) הוא סוג של נוירומודולציה שבה זרם חשמלי מועבר לאזורים ממוקדים במוח במטרה לווסת את הפעילות. DBS לטיפול ב- MDD הצליח מאוד בחלק מהיישומים ^5,6, אך גם לא הצליח להשתכפל במחקרים גדולים יותר ^7,8. כל המחקרים שצוטטו השתמשו בגירוי לולאה פתוחה⁹, שבו מתן גירוי טיפולי משוער היה רציף עם פרמטרים קבועים. לעומת זאת, גירוי בלולאה סגורה מספק גירוי המבוסס על סמן ביולוגי מתוכנת או תבנית פעילות עצבית המשויכת למצב הסימפטומים¹⁰. ישנם שני יישומים עיקריים של גירוי בלולאה סגורה: גירוי מגיב וגירוי אדפטיבי¹¹. גירוי מגיב מספק פרצי גירוי עם פרמטרים קבועים (למשל, תדר, משרעת, רוחב פולס) כאשר הקריטריונים המתוכנתים מתקיימים. עם גירוי אדפטיבי, פרמטרי גירוי משתנים באופן דינמי כפונקציה של הסמן הביולוגי הנמדד, על פי האלגוריתם, אשר עשוי להיות נקודות תיקון מרובות או התאמה רציפה אוטומטית. גירוי יכול להיות מתמשך או לסירוגין עם גירוי הסתגלותי. גירוי אדפטיבי הראה יעילות עדיפה על גירוי בלולאה פתוחה בשליטה על סימפטומים של מחלת פרקינסון¹². גירוי עצבי מגיב לאפילפסיה¹³ מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), בעוד שמחקרים מוקדמים של גירוי מגיב עבור MDD 14 וגירוי אדפטיבי עבור תסמונת טורט 15 ורעד חיוני¹⁶ מראים גם הם תועלת טיפולית.

כדי ליישם גירוי בלולאה סגורה, יש לבחור אות פיזיולוגי ולעקוב אחריו כדי להודיע מתי יש לספק גירוי. משוב זה הוא ההבדל העיקרי בין גירוי בלולאה פתוחה לגירוי בלולאה סגורה והוא מתממש על ידי בחירת סמן ביולוגי. פרוטוקול זה מספק הליך לקביעת סמן ביולוגי מותאם אישית בהתאם לקבוצת הסימפטומים שחווה אדם נתון. מטא-אנליזות עתידיות בקרב מטופלים יגלו אם ישנם סמנים ביולוגיים משותפים בקרב אנשים או אם ההצגה ההטרוגנית של תסמיני MDD והמעגלים הבסיסיים מחייבת גישה מותאמת אישית^17,18. שימוש במכשירי DBS המסוגלים הן לחוש פעילות עצבית והן לספק גירוי חשמלי מאפשר הן את גילוי הסמן הביולוגי הזה והן את היישום הבא של נוירומודולציה בלולאה סגורה. גישה זו מניחה מראש קשר זמני הדוק בין פעילות עצבית לבין מצבי סימפטומים ספציפיים ועשויה שלא להיות ישימה עבור כל הסימנים או התסמינים.

בעוד אינדיקציות כגון מחלת פרקינסון ורעד חיוני יש סימפטומים שניתן למדוד באמצעות חיישנים היקפיים (למשל, רעד, נוקשות), הסימפטומים של MDD מדווחים בדרך כלל על ידי המטופל או מוערכים על ידי קלינאי באמצעות שאלות סטנדרטיות ותצפית. בהקשר של צבירת נתונים מספיקים לחישוב סמן ביולוגי מותאם אישית, הערכות קליניות אינן מעשיות, ולכן נעשה שימוש בדיווחי מטופלים על תסמינים באמצעות סולמות דירוג. סולמות כאלה כוללים סולמות אנלוגיים חזותיים של דיכאון (VAS-D), חרדה (VAS-A) ואנרגיה (VAS-E)¹⁹, וצורת שש השאלות של סולם דירוג הדיכאון של המילטון (HAMD-6)²⁰. הקלטות בו-זמניות של פעילות עצבית והשלמת דירוגי סימפטומים אלה של דיווח עצמי מספקות מערך נתונים זוגי שניתן להשתמש בו כדי לבחון קשרים בין תכונות ספקטרליות של האות העצבי הקשורות או מנבאות מצבים בעלי תסמינים גבוהים.

גישות חישוביות, כגון מידול מצב-מרחב, יכולות לשמש כדי לחשוף קשרים בין מצבי סימפטומים ותכונות עצביות. שיטות תאורטיות של גרפים אטרקטיביות לאפיון מצב-מרחב²¹ משום שהן מאפשרות גילוי מצבים על פני טווחי זמן שונים על ידי מידול מפורש של סמיכות הזמן בין מדידות²². מודל מצב המרחב של הסימפטומים מזהה פרקי זמן שבהם קיים פנוטיפ משותף של הסימפטומים של המטופל ועשוי לאתר תת-מצבים של סימפטומים שבהם הדירוגים על ממדים ספציפיים של דיכאון המטופל שונים בהתאם לסביבה או להקשר. גישה של לולאה סגורה מסתמכת על זיהוי מצבי סימפטומים בהתבסס על פעילות המוח הבסיסית. סיווג למידת מכונה הוא שלב אחרון המסייע לזהות שילוב של מאפיינים סטטיסטיים הנגזרים מאותות פעילות מוחית המבחינים בצורה הטובה ביותר בין שני מצבי סימפטומים או יותר¹⁴. גישה דו-שלבית זו מסבירה את השונות בסימפטומים של המטופל לאורך זמן ומקשרת דפוסים שיטתיים של שונות סימפטומים לפעילות מוחית.

הפרוטוקול הנוכחי משתמש במערכת NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)^13,23. נהלים לקביעת אתרי הגירוי והפרמטרים האופטימליים נמצאים מחוץ לתחום פרוטוקול זה. עם זאת, חשוב לקחת בחשבון את יכולות הגירוי של מכשיר נתון בעת תכנון גירוי עצבי בלולאה סגורה. עבור המכשיר המשמש בפרוטוקול זה, הגירוי נשלט על ידי זרם ומועבר בין האנודות והקתודה. ניתן לבחור במגע אלקטרודה אחד או יותר או בפחית (נוירוסטימולטור מושתל [INS]) כאנודה או קתודה. תדירות גירוי (1-333.3 הרץ), משרעת (0-12 mA), רוחב פולס (40-1000 μs לכל פאזה) ומשך זמן (10-5000 ms, לכל stim) כולם מתוכנתים מראש. ניתן לקבוע את הפרמטרים הקודמים באופן עצמאי עבור עד חמישה טיפולי גירוי; טיפולים אלה ניתנים ברצף אם קריטריוני הזיהוי ממשיכים להתקיים. לא ניתן להעביר צורות גל גירוי מרובות בו זמנית (למשל, לא ניתן להעביר שני תדרים שונים של גירוי בו זמנית). צורת גל הגירוי היא גל מלבני סימטרי דו-פאזי ואינה ניתנת לשינוי.