Neurostimulation en boucle fermée pour le traitement personnalisé du trouble dépressif majeur basé sur des biomarqueurs

Le trouble dépressif majeur (TDM) est une maladie neuropsychiatrique caractérisée par une activité et une connectivité aberrantes au niveau du réseau¹. La maladie se manifeste par une variété de symptômes qui varient d’un individu à l’autre, fluctuent au fil du temps et peuvent provenir de différents circuits neuronaux ^2,3. Environ 30 % des personnes atteintes de TDM sont réfractaires^{aux traitements standard} 4, ce qui souligne la nécessité de nouvelles approches.

La stimulation cérébrale profonde (SCP) est une forme de neuromodulation dans laquelle un courant électrique est délivré à des zones ciblées du cerveau dans le but de moduler l’activité. La SCP pour le traitement du TDM a été très efficace dans certaines applications^5,6, mais n’a pas non plus réussi à se reproduire dans des études plus importantes ^7,8. Toutes les études citées ont utilisé la stimulation en boucle ouverte⁹, dans laquelle l’administration d’une stimulation thérapeutique putative était continue avec des paramètres fixes. En revanche, la stimulation en boucle fermée délivre une stimulation basée sur un biomarqueur programmé ou un modèle d’activité neuronale associé à l’état symptomatique¹⁰. Il existe deux implémentations principales de la stimulation en boucle fermée : la stimulation réactive et la stimulation adaptative¹¹. La stimulation réactive délivre des rafales de stimulation avec des paramètres constants (par exemple, fréquence, amplitude, largeur d’impulsion) lorsque les critères programmés sont remplis. Avec la stimulation adaptative, les paramètres de stimulation changent dynamiquement en fonction du biomarqueur mesuré, selon l’algorithme, qui peut avoir plusieurs points fixes ou un ajustement continu automatisé. La stimulation peut être continue ou intermittente avec une stimulation adaptative. La stimulation adaptative a montré une efficacité supérieure à la stimulation en boucle ouverte dans le contrôle des symptômes de la maladie de Parkinson¹². La neurostimulation réactive pour l’épilepsie¹³ est approuvée par la Food and Drug Administration (FDA), tandis que les premières études sur la stimulation réactive pour le TDM 14 et la stimulation adaptative pour le syndrome de Gilles de la Tourette¹⁵ et le tremblement essentiel¹⁶ montrent également un bénéfice thérapeutique.

Pour mettre en œuvre la stimulation en boucle fermée, un signal physiologique doit être sélectionné et suivi pour savoir quand la stimulation doit être délivrée. Cette rétroaction est la principale différence entre la stimulation en boucle ouverte et en boucle fermée et est réalisée en sélectionnant un biomarqueur. Ce protocole fournit une procédure permettant de déterminer un biomarqueur personnalisé en fonction de la constellation de symptômes ressentis par un individu donné. De futures méta-analyses chez les patients révéleront s’il existe des biomarqueurs communs à tous les individus ou si la présentation hétérogène des symptômes du TDM et des circuits sous-jacents nécessite une approche personnalisée^17,18. L’utilisation d’appareils SCP capables à la fois de détecter l’activité neuronale et de délivrer une stimulation électrique permet à la fois la découverte de ce biomarqueur et la mise en œuvre ultérieure de la neuromodulation en boucle fermée. Cette approche présuppose une relation temporelle étroite entre l’activité neuronale et des états symptomatiques spécifiques et peut ne pas être applicable à toutes les indications ou symptômes.

Alors que des indications telles que la maladie de Parkinson et le tremblement essentiel présentent des symptômes qui peuvent être mesurés à l’aide de capteurs périphériques (p. ex., tremblements, rigidité), les symptômes du TDM sont généralement signalés par le patient ou évalués par un clinicien à l’aide de questions et d’observations standardisées. Dans le contexte de l’accumulation de données suffisantes pour calculer un biomarqueur personnalisé, les évaluations des cliniciens ne sont pas pratiques, et donc les rapports des patients sur les symptômes par le biais d’échelles d’évaluation sont utilisés. Ces échelles comprennent les échelles visuelles analogiques de dépression (VAS-D), d’anxiété (VAS-A) et d’énergie (VAS-E)¹⁹, ainsi que la forme à six questions de l’échelle d’évaluation de la dépression de Hamilton (HAMD-6)²⁰. Les enregistrements simultanés de l’activité neuronale et l’achèvement de ces évaluations des symptômes auto-déclarées fournissent un ensemble de données appariées qui peut être utilisé pour examiner les relations entre les caractéristiques spectrales du signal neuronal liées ou prédictives des états symptomatiques élevés.

Des approches computationnelles, telles que la modélisation de l’espace d’état, peuvent être utilisées pour découvrir les relations entre les états symptomatiques et les caractéristiques neuronales. Les méthodes de la théorie des graphes sont intéressantes pour caractériser un espace d’états²¹ car elles permettent de découvrir des états sur différentes échelles de temps en modélisant explicitement la proximité temporelle entre les mesures²². Un modèle d’espace d’état des symptômes identifie les périodes de temps dans lesquelles il existe un phénotype commun des symptômes du patient et peut identifier les sous-états de symptômes dans lesquels les évaluations sur des dimensions spécifiques de la dépression du patient diffèrent en fonction de l’environnement ou du contexte. Une approche en boucle fermée repose sur la détection des états symptomatiques en fonction de l’activité cérébrale sous-jacente. La classification par apprentissage automatique est une dernière étape qui permet d’identifier une combinaison de caractéristiques statistiques dérivées des signaux d’activité cérébrale qui permet de mieux distinguer deux ou plusieurs états symptomatiques¹⁴. Cette approche en deux étapes explique la variabilité des symptômes d’un patient au fil du temps et établit un lien entre les modèles systématiques de variation des symptômes et l’activité cérébrale.

Le présent protocole utilise le système de neurostimulation réactive (RNS) ^{NeuroPace13,23}. Les procédures permettant de déterminer le(s) site(s) de stimulation et les paramètres optimaux ne relèvent pas du champ d’application de ce protocole. Cependant, les capacités de stimulation d’un appareil donné sont importantes à prendre en compte lors de la conception de la neurostimulation en boucle fermée. Pour le dispositif utilisé dans ce protocole, la stimulation est contrôlée par le courant et délivrée entre l’anode et la cathode. Un ou plusieurs contacts d’électrodes ou le Can (neurostimulateur implantable [INS]) peuvent être sélectionnés comme anode(s) ou cathode(s). La fréquence de stimulation (1-333,3 Hz), l’amplitude (0-12 mA), la largeur d’impulsion (40-1000 μs par phase) et la durée (10-5000 ms, par stim) sont toutes préprogrammées. Les paramètres précédents peuvent être réglés indépendamment pour un maximum de cinq thérapies de stimulation ; Ces traitements sont administrés de manière séquentielle si les critères de détection continuent d’être remplis. Il n’est pas possible de délivrer plusieurs formes d’onde de stimulation simultanément (par exemple, on ne peut pas délivrer simultanément deux fréquences de stimulation différentes). La forme d’onde de stimulation est une onde rectangulaire biphasique symétrique et ne peut pas être modifiée.