Beschreibung eines Schweine-Säuglingsmodells des volumenkontrollierten hämorrhagischen Schocks
Summary
Dieser Artikel zielt darauf ab, Forschern einen detaillierten und zugänglichen Leitfaden an die Hand zu geben, um ein Modell des hämorrhagischen Schocks für Säuglinge zu erstellen.
Abstract
Der hämorrhagische Schock ist eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei pädiatrischen Patienten. Die Interpretation der klinischen Indikatoren, die bei Erwachsenen validiert wurden, um die Wiederbelebung und den Vergleich zwischen verschiedenen Therapien zu steuern, ist bei Kindern aufgrund der inhärenten Heterogenität dieser Population schwierig. Infolgedessen ist die angemessene Behandlung des pädiatrischen hämorrhagischen Schocks im Vergleich zu Erwachsenen immer noch nicht gut etabliert. Darüber hinaus schließt der Mangel an pädiatrischen Patienten mit hämorrhagischem Schock die Entwicklung klinisch relevanter Studien aus. Aus diesem Grund ist ein experimentelles pädiatrisches Tiermodell notwendig, um die Auswirkungen von Blutungen bei Kindern sowie deren Ansprechen auf verschiedene Therapien zu untersuchen. Wir stellen ein Säuglingsmodell des volumenkontrollierten hämorrhagischen Schocks bei anästhesierten Jungschweinen vor. Die Blutung wird durch Entnahme eines zuvor berechneten Blutvolumens ausgelöst und das Schwein anschließend mit verschiedenen Therapien überwacht und wiederbelebt. Hier beschreiben wir ein präzises und hochreproduzierbares Modell des hämorrhagischen Schocks bei unreifen Schweinen. Das Modell liefert hämodynamische Daten, die Kompensationsmechanismen charakterisieren, die als Reaktion auf schwere Blutungen aktiviert werden.
Introduction
Lebensbedrohliche Blutungen aufgrund eines Traumas sind zwar selten, aber die häufigste Todesursache bei pädiatrischen Patienten 1,2. Weitere Ursachen für einen hämorrhagischen Schock sind hämorrhagisches Fieber, gastrointestinale Blutungen, Leberoperationen und Herzoperationen, insbesondere wenn ein kardiopulmonaler Bypass verwendet wird3.
Im Gegensatz zur erwachsenen Bevölkerung gibt es nur unzureichende Daten zur Behandlung des pädiatrischen hämorrhagischen Schocks, die weitgehend auf Expertenmeinungen beruhen oder direkt aus der Erwachsenenpraxis übernommen wurden 2,4. Die Übertragung von Managementstrategien von Erwachsenen ist jedoch möglicherweise nicht angemessen. Zum Beispiel sind klinische Indikatoren, die bei Erwachsenen validiert wurden, aufgrund der physiologischen Heterogenität, die in Gruppen unterschiedlichen Alters vorhanden ist, und der unterschiedlichen Verletzungsmuster, die in der pädiatrischen Population vorherrschen, schwierig auf pädiatrische Patienten zu extrapolieren. Folglich sind die spezifischen Endpunkte, die eine Intervention beim pädiatrischen Patienten auslösen würden, nicht gut definiert. Darüber hinaus gibt es nicht genügend Evidenz für die schädlichen Auswirkungen, die derzeit bei Erwachsenen durchgeführte Therapien auf Kinder haben können 2,4,5.
Vor diesem Hintergrund sind weitere Untersuchungen erforderlich, um spezifische Wiederbelebungsschwellen für eine schnelle Intervention festzulegen und besser zu bestimmen, welche Therapien für den pädiatrischen hämorrhagischen Schock am besten geeignet sind. Die Entwicklung qualitativ hochwertiger und klinisch relevanter Studien zu lebensbedrohlichen Blutungen bei Kindern ist jedoch aufgrund des Mangels an Patienten und der bereits erwähnten Heterogenität in der pädiatrischen Population von der Neugeborenenperiode bis zur Adoleszenz schwierig.
Die klinische Relevanz des hämorrhagischen Schocks sowie die Schwierigkeiten bei der Durchführung klinischer Studien an pädiatrischen Patienten unterstreichen die Notwendigkeit präklinischer Bewertungen an Tiermodellen, um die Pathophysiologie nach hämorrhagischem Schock bei Kindern zu untersuchen und verschiedene Therapien zu vergleichen. Mehrere Tiermodelle wurden in der Forschung häufig verwendet, um den hämorrhagischen Schock zu untersuchen 6,7,8,9. Aufgrund ihrer anatomischen und physiologischen Ähnlichkeiten mit dem Menschen werden Schweine in der biomedizinischen Forschung sehr geschätzt. In Bezug auf die Vorteile der Verwendung spezifischer Säuglingsmodelle zeigt sich, dass die Hämodynamik von unreifen Schweinen sowie das Atmungs-, Hämatologie- und Stoffwechselsystem in hohem Maße mit denen bei jungen Menschen vergleichbar sind9. Dies bietet eine einzigartige Gelegenheit, ein klinisches Szenario eines hämorrhagischen Schocks bei Kindern zu simulieren.
In diesem Modell wird die Blutung durch Entnahme eines zuvor berechneten Blutvolumens induziert. Anschließend wird das Schwein überwacht und verschiedene Beatmungsflüssigkeiten verabreicht.
Hier beschreiben wir ein präzises und hochreproduzierbares Modell des hämorrhagischen Schocks bei unreifen Schweinen. Das Modell liefert hämodynamische Daten, die Kompensationsmechanismen charakterisieren, die als Reaktion auf schwere Blutungen aktiviert werden.
Protocol
Representative Results
Discussion
Die Durchführung von Eingriffen an jungen Schweinen kann aufgrund bestimmter anatomischer und physiologischer Merkmale dieser Tiere komplex und potenziell lebensbedrohlich sein. Um konsistente Ergebnisse zu erzielen und den Verlust von Tieren zu reduzieren, gibt es einige kritische Schritte, die sorgfältig abgewogen werden sollten. Erstens ist es wichtig, ein angemessenes Maß an Sedierung zu erreichen, um die Stressreaktion der Tiere zu minimieren, die, wenn sie übermäßig ist, die Ergebnisse aufgrund der endogenen Katecholaminfreisetzung verändern kann. Es ist auch wichtig, Verzögerungen zwischen der intramuskulären Injektion und der Intubation zu vermeiden, da die Tiere eine schwere Stressreaktion mit Tachykardie und irreversibler metabolischer Azidose entwickeln können, die das Ende des Experiments beschleunigen kann. Obwohl andere Gruppen inhalative Anästhetika mit guten Ergebnissen verwenden20,21, bevorzugen wir intravenöse Medikamente, da inhalative Beruhigungsmittel die Messung des Atemgasaustauschs mit indirekter Kalorimetrie nicht ermöglichen. Unserer Erfahrung nach ist eine Kombination aus Propofol und Fentanyl wirksam und hat nur sehr wenige Nebenwirkungen. Ein sorgfältiges Temperaturmanagement während des gesamten Experiments ist ein weiterer wichtiger Aspekt des Protokolls, da schnelle Temperaturänderungen die hämodynamische Reaktion des Tieres auf einen Schock erheblich beeinflussen und die Ergebnisse verfälschen oder letztendlich zum Scheitern des Experiments führen können.
Ein weiterer wichtiger Teil der Instrumentierung ist die Intubation, da die Anatomie der Schweine und ihre Anfälligkeit für Laryngospasmus besonders. Daher sollte der Eingriff von mindestens einem Operateur mit Vorerfahrung durchgeführt werden, und die Verwendung eines Stiletts und Muskelentspannung ist ratsam10,22. Die Katheterisierung von Gefäßen kann aufgrund der geringen Größe der Tiere auch eine Herausforderung darstellen. Für den Femurzugang ist eine sonographiegeführte Punktion vorzuziehen, da die Gefäße tief liegen, in der Regel kleine Durchmesser haben und unterschiedliche Verläufe und Positionen aufweisen22. Für den zervikalen Zugang verwenden wir einen chirurgischen Zugang, um die Platzierung der Halsschlagadersonde zu ermöglichen, aber auch die Ultraschalltechnik ist durchführbar23,24. Die Kanülierung der Vena jugularis externa wird in der Regel aufgrund ihres größeren Durchmessers, ihrer oberflächlichen Lage und der geringeren Anzahl von umgebenden Strukturen bevorzugt22. Katheter sollten sofort nach dem Einführen mit Kochsalzlösungen gespült werden, um einen Verschluss zu verhindern. Wir verwenden kein Heparin, um Gerinnungsstörungen zu vermeiden. Außerdem haben wir anfangs die Verabreichung von Glukoseinfusionen vermieden, um eine mögliche Verzerrung der hämodynamischen Reaktion durch die Verabreichung zusätzlicher Flüssigkeiten zu verhindern, aber wir stellten fest, dass die Tiere eine schwere und frühe Hypoglykämie entwickelten. Schließlich erzeugt die Instrumentierung auch bei der Anästhesie und den weniger invasiven Techniken, die heutzutage verwendet werden, eine erhebliche Stressreaktion bei den Tieren, so dass es wünschenswert ist, genügend Zeit für die Genesung einzuplanen, bevor mit der Blutentnahme begonnen wird. Hinsichtlich der Induktion des hämorrhagischen Schocks empfehlen wir die Entfernung von 30 ml/kg, da dies eine signifikante pathophysiologische Reaktion mit hervorragenden Überlebensraten hervorruft. Unserer Erfahrung nach vertragen junge Schweine keinen größeren Blutverlust und die Sterblichkeit ist hoch. Eine allmähliche Entnahme des Blutes ist ebenfalls wichtig, da eine schnelle Entnahme zu einer schweren hämodynamischen Instabilität und einem frühen Tod des Tieres führen kann.
Obwohl den Forschern eine Vielzahl von Spezies und experimentellen Modellen zur Verfügung steht, stellt das ideale Modell des hämorrhagischen Schocks bei Tieren – einfach, leicht reproduzierbar und genau die klinische Situation – immer noch eine Herausforderung dar. Kleintiermodelle – vor allem Mäuse und Ratten – werden verwendet, um die pathophysiologischen Mechanismen des Schocks zu untersuchen. Ihre geringe Größe erschwert jedoch die Durchführung von chirurgischen Eingriffen und Probenahmeverfahren erheblich. Größere Tiere wie Hunde und Schweine sind teurer und komplexer in der Handhabung, aber aufgrund ihrer Größe und physiologischen Ähnlichkeiten mit dem Menschen eignen sie sich besser für die präklinische Bewertung der Behandlungsstrategien. Der Einsatz von Hunden in der Vergangenheit und auch heute noch ist ethisch fragwürdig. Sie bieten keinen Vorteil gegenüber Schweinen als Versuchstiermodelle, und ihre Intelligenz und die besondere bilaterale Beziehung zwischen Mensch und Hund verorten sie auf einer höheren Position auf der phylogenetischen Skala 6,7,8.
In Anbetracht all dessen wurden erwachsene Schweine aufgrund ihrer Ähnlichkeiten mit der Physiologie, Größe und Anatomie des erwachsenen Menschen, die besser ist als die der meisten Arten, ausgiebig für die kardiovaskuläre Forschung verwendet. Wie in der Literatur gut etabliert ist, gibt es jedoch signifikante Unterschiede zwischen erwachsenen und pädiatrischen Patienten in Bezug auf das Herz-Kreislauf-System, das Blutvolumen, die Temperaturregulation und die Reaktion auf einen Schock 2,3,4. Gleichzeitig gibt es Hinweise darauf, dass diese Unterschiede auch für Schweine gelten, und es wurde festgestellt, dass Ferkel kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre, hämatologische und Elektrolytprofile aufweisen, die denen von pädiatrischen menschlichen Patienten sehr ähnlich sind 9,25. Abgesehen von diesen anatomischen und physiologischen Unterschieden zwischen Erwachsenen und Säuglingen bei beiden Spezies bietet die Verwendung von Säuglingstiermodellen, insbesondere von Minischweinen, die Möglichkeit, die gleichen Geräte zu testen, die in der realen klinischen Umgebung zur Überwachung verwendet werden. In vielen Fällen hat sich die Zuverlässigkeit dieser Geräte aufgrund einer einfachen Anpassung der erwachsenen Algorithmen, Sensoren oder Waagen als gering erwiesen. All diese Aspekte unterstreichen die Bedeutung der Entwicklung spezifischer pädiatrischer Tiermodelle und ihre Relevanz in Bezug auf den translationalen Nutzen für das pädiatrische klinische Umfeld.
Neben der Art des Tieres gibt es drei grundlegende Modelle, die im Allgemeinen bei der Untersuchung des hämorrhagischen Schocks verwendet werden: kontrollierte Blutung – entweder durch Volumen oder Druck – und unkontrollierte Blutung. Das in diesem Artikel vorgestellte Protokoll beschreibt ein Blutungsmodell mit festem Volumen, bei dem ein festes Blutvolumen, das in der Regel durch den Prozentsatz des Körpergewichts berechnet wird, über einen vom Beobachter festgelegten Zeitraum entfernt wird. Im Gegensatz dazu werden die Tiere in Blutungsmodellen mit festem Druck auf einen vorgegebenen MAP-Wert ausgeblutet, der dann mit regelmäßigen Blutungen oder Flüssigkeitsinfusionen während eines bestimmten Zeitraums aufrechterhalten wird, abhängig von der Tierart und dem Grad oder dem Ergebnis des Schocks. Sowohl hämorrhagische Schockmodelle mit festem Volumen als auch mit festem Druck ermöglichen die Untersuchung schockinduzierter pathophysiologischer Veränderungen unter kontrollierten Bedingungen, was einen klaren Vorteil in Bezug auf Reproduzierbarkeit und Standardisierung bietet. Ihre Haupteinschränkung besteht jedoch darin, dass sie es nicht ermöglichen, die Auswirkungen verschiedener Wiederbelebungsstrategien auf aktive Blutungen zu untersuchen, bei denen bekannt ist, dass eine aggressive Flüssigkeitsreanimation vor der chirurgischen Kontrolle der Blutung aufgrund der Hemmung der Bildung des Thrombus und des Anstiegs des mittleren Blutdrucks die Blutung erhöht und das Überleben verringert. Unkontrollierte Blutungsmodelle, die durch ein standardisiertes vaskuläres Trauma – Quetschung/Riss von Leber und Milz, Arterienverletzung oder Amputation eines Anhängsels – induziert werden, wurden vorgeschlagen, um die klinische Situation besser widerzuspiegeln und so ein besseres Verständnis der Auswirkungen verschiedener Flüssigkeitswiederbelebungsstrategien und anderer Interventionen wie Hypothermie und hämostatischer Produkte zu ermöglichen. Obwohl diese unkontrollierten Blutungsmodelle klinisch am relevantesten sind, weisen sie einige klare Nachteile in Bezug auf Standardisierung und Reproduzierbarkeit auf. Angesichts all dessen scheint es, dass das ideale Modell nicht existiert, und daher muss die Forschung auf diesem Gebiet klinische Relevanz mit experimenteller Standardisierung und Zuverlässigkeit in Einklang bringen 6,7,8,9,26.
Das in dieser Studie beschriebene Modell könnte ein breites Anwendungspotenzial in der kardiovaskulären Forschung bieten, wie z.B. die Untersuchung von endothelialen Dysfunktionen und Mikrozirkulationsstörungen18 während des Schocks sowie die Validierung verschiedener hämodynamischer Überwachungssysteme. Darüber hinaus kann es auch in anderen Forschungsbereichen eingesetzt werden, um endokrine oder Immunantworten nach schweren Blutungen sowie die Bestimmung von Nebenwirkungen verschiedener Flüssigkeiten und Vasopressoren zu untersuchen. Im Hinblick auf die Erforschung verschiedener Reanimationsstrategien ist es jedoch ratsam, deren Auswirkungen in unkontrollierten Blutungsmodellen zu untersuchen, bevor Änderungen im klinischen Umfeld vorgenommen werden 7,26.
Neben der Schwierigkeit, die Ergebnisse auf das reale Leben zu übertragen, hat dieses Modell noch weitere Einschränkungen. Zunächst einmal gibt es einige Störvariablen im Zusammenhang mit dem Versuchsaufbau, wie z. B. die Verwendung von Anästhetika oder mechanischer Beatmung, die die physiologischen Reaktionen während des Schocks abschwächen und die Interpretation der Ergebnisse erschweren können. Darüber hinaus können die Stressreaktion der Instrumente auf die Tiere und die Temperaturkontrolle die Makro- und Mikrozirkulation durch verschiedene Mechanismen beeinflussen. Eine weitere wichtige Einschränkung dieses Modells, die mit den experimentellen Notwendigkeiten und der Verfügbarkeit von Ressourcen zusammenhängt, ist der begrenzte posttraumatische Beobachtungszeitraum, der die Untersuchung der Langzeitfolgen eines hämorrhagischen Schocks weiter einschränkt. Darüber hinaus gibt es trotz der physiologischen Ähnlichkeiten zwischen Menschen und Schweinen einige Unterschiede zwischen den Arten, die berücksichtigt werden sollten. Das Gerinnungssystem scheint beispielsweise bei Schweinen effektiver zu sein27,28. Außerdem unterscheiden sich die Laktat- und Succinat-Plasmaspiegel zwischen den Tierarten, und Schweine leiden an basaler Alkalose, was zu einer Unterschätzung der Auswirkungen von Blutungen auf den Säure-Basen-Haushalt führen kann29. Schließlich ist auch bekannt, dass die Entzündungs- und Immunreaktionen sowie einige Vasopressorrezeptoren bei Schweinen unterschiedlich sind9. Auch spezifische Unterschiede zwischen den Tieren müssen als Einflussfaktoren berücksichtigt werden. Mehrere Studien haben auf geschlechtsspezifische Unterschiede in Bezug auf die Schockanfälligkeit hingewiesen, wobei Frauen einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Männern haben 6,9. Nichtsdestotrotz verwenden wir in den Experimenten, die in dieser Studie durchgeführt werden, Tiere aus der gleichen Altersgruppe und mit einem ähnlichen genetischen Hintergrund, um die potenzielle Variabilität der Arten zu minimieren.
Zusammenfassend bietet dieser Artikel eine praktische Schritt-für-Schritt-Anleitung zur Einrichtung eines Schweinemodells für den pädiatrischen hämorrhagischen Schock. Im Vergleich zu anderen bestehenden Modellen handelt es sich um ein zuverlässiges und einfach zu befolgendes Protokoll mit breiter Anwendbarkeit in der biomedizinischen Forschung, entweder zur Untersuchung pathophysiologischer Reaktionen nach schweren Blutungen oder zur Bewertung verschiedener Wiederbelebungsstrategien.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Diese Studie wurde vom Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) im Rahmen des Projekts “PI20/01706” finanziert und von der Europäischen Union mitbegründet. Die Geldgeber spielten keine Rolle beim Studiendesign, bei der Datenerhebung und -analyse, bei der Entscheidung zur Veröffentlichung oder bei der Vorbereitung des Manuskripts. Wir möchten uns bei allen Kolleginnen und Kollegen der pädiatrischen Intensivstation Gregorio Marañón und des Versuchsinstituts Gregorio Marañón bedanken, denn ohne ihre Arbeit wäre dieses Projekt nicht möglich gewesen.
Materials
| ADA swabs | Albino Dias de Andrade, S.A. | 300575750400 | Non-woven swabs |
| Alaris SE | Carefusion | N/A | Volumetric infusion pump |
| Atracurium | Aspen Pharma Trading Limited. Dublin, Ireland | N/A | Muscle relaxant |
| Atropine 1 mg/mL | B. Braun | 481377/1013 | |
| Barrier adhesive aperture drape | Mölnlycke | 63621 | |
| BD emerald syringe 5 mL, 10 mL, 20 mL | Becton Dickinson S.A | https://www.bd.com/en-eu/offerings/capabilities/syringes-and-needles/injection-syringes/bd-emerald-3-piece-syringe | various options available |
| BLF21A laser doppler monitor | Transonic Systems Inc. | BLF21A | Skin blood flow monitor |
| BlueSensor NF ECG electrodes | Ambu | NF-50-A/12 | |
| Check-Flo performer introducer set 5Fr | Cook Medical | G12018 | Vascular Sheath |
| Datex ohmeda S5 | GE Healthcare Finland Oy, Helsinki, Finland | M1162897 | Hemodynamic monitor |
| Fentanyl 0.05 mg/mL | Kern Pharma | N/A | Anesthesia |
| GE Vivid S5 | GE Healthcare | S series | Ultrasound machine |
| Introcan Safety 18 G, 22 G, 24 G | B. Braun | Introcan series | Safety intravenous catheter |
| INVOS cerebral/somatic oximetry adult sensors | Medtronic PLC, USA | https://www.medtronic.com/covidien/en-us/products/cerebral-somatic-oximetry/invos-cerebral-somatic-oximetry-adult-sensors.html | |
| INVOS OXIMETER cerebral/somatic | Somanetics | 08-10566 | Regional oxygenation monitor |
| Ketamin 50 mg/mL | Pfizer, S.L. | 47034 | Sedation |
| Leon plus | Heinen + Löwenstein | N/A | Ventilator |
| Life scope VS | Nihon Kohden | N/A | Bedside monitor |
| Miller laryngoscope blade 12″ | Jorgensen Labs, USA | J0449F | Laryngoscope |
| Multi-lumen central venous catheterization set 7 French, 3 lumen, 30 cm | Arrow | CS-14703 | Central venous catheter |
| Nellcor WarmTouch 5300A | Covidien | Thermal blancket | |
| Nitrile gloves | Medihands | KS-ST RT021 | Single use gloves |
| Pediatric SomaSensor INVOS cerebral/somatic | Covidien | https://www.medtronic.com/covidien/en-us/products/cerebral-somatic-oximetry.html | Disposable regional oxygen saturation sensor |
| PICCO monitoring kit | Pulsion Medical Systems | PV8215 | |
| PICCO thermodilution catheter 5F/20 cm | Pulsion Medical Systems | N/A | |
| Propofol Lipoven 10 mg/mL | Fresenius Kabi, Spain | N/A | Anesthesia |
| Pulse contour cardiac output (PiCCO2) | Pulsion Medical Systems | N/A | Hemodynamic monitor |
| Rüsch flexislip | Teleflex Medical | 503700 | Endotracheal tube stylet |
| Softa swabs | B. Braun | 19579 | Alcohol pads |
| Surgical silk sutures USP 0 | Aragó, Barcelona, Spain. | 6245 | |
| TruWave pressure monitoring set | Edwards | T001767A | Pressure monitoring set |
| Ultrasound transmission gel | Ultragel Hungary 2000 Kft. | UC260 |
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