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Immunology and Infection

Symptombeurteilung von Patienten mit allergischer Rhinitis anhand einer Allergenexpositionskammer

Published: March 03, 2023
doi:
10.3791/64801
, ,
1Department of Clinical Immunology,Wroclaw Medical University, 2ALL-MED Medical Research Institute

Summary

Es wird ein Protokoll für die Durchführung einer Challenge in einer Allergenexpositionskammer (AEC) vorgestellt. AECs haben sich aufgrund ihrer Fähigkeit, stabile Partikelkonzentrationen und Umweltbedingungen aufrechtzuerhalten, als sichere und wirksame Werkzeuge für die Induktion allergischer Symptome oder als Endpunkt bei der Wirksamkeitsprüfung der Allergenimmuntherapie erwiesen.

Abstract

Allergenexpositionskammern (AECs) sind klinische Einrichtungen, die die Exposition der Teilnehmer gegenüber allergenen und nicht-allergenen Partikeln in der Luft ermöglichen. Sie sorgen für stabile Partikelkonzentrationen unter kontrollierten Umgebungsbedingungen. Dies ist sowohl für diagnostische Zwecke als auch für die Überwachung von Behandlungseffekten von großer Bedeutung.

Hier werden ein Protokoll und die technischen Voraussetzungen für die Durchführung einer sicheren und effektiven Allergen-Challenge bei Probanden vorgestellt, die auf luftgetragene Allergene (z.B. Hausstaubmilben [HDM]) im ALL-MED AEC sensibilisiert sind. Bei dieser Methode entspricht die Auslösung allergischer Symptome einer natürlichen Exposition. Dies kann für eine Allergiediagnose oder als plausibler Endpunkt in klinischen Studien, insbesondere für die Allergenimmuntherapie (AIT), verwendet werden. Eine kontrollierte Umgebung (Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Kohlendioxid [CO2]) in der Kammer muss aufrechterhalten werden. Die Allergenpartikel müssen während der gesamten Herausforderung gleichmäßig in stabilen Konzentrationen im AEC verteilt werden. Für diese Präsentation wurden Patienten mit allergischer Rhinitis (AR) rekrutiert, die empfindlich auf HDM-Allergene reagieren. Die AR-Symptome wurden anhand der folgenden Parameter beurteilt: Total Nasal Symptom Score (TNSS), Akustische Rhinometrie (ARM), Peak Nasal Inspiratory Flow (PNIF) und Nasensekretgewicht. Die Sicherheit des Verfahrens wurde anhand der maximalen exspiratorischen Flussrate (PEFR) und des forcierten exspiratorischen Volumens in der ersten Sekunde (FEV1) bewertet. Die Allergiker entwickelten innerhalb von 120 Minuten nach der Studie Symptome. Im Durchschnitt traten die intensivsten Symptome nach 60-90 Minuten auf und blieben nach Erreichen eines Plateaus bis zum Ende der Studie stabil.

Introduction

Luftgetragene Allergien werden zu einem wachsenden gesellschaftlichen Problem. Die richtige Diagnose, die Beurteilung der Wirksamkeit der allergenspezifischen Immuntherapie (AIT) und das Verständnis der Pharmakotherapien sind wichtige Punkte bei der Lösung dieses Problems. Die Standardisierung dieser Verfahren erfordert jedoch stabile Allergenkonzentrationen, stabile Umgebungsbedingungen (z. B. Luftfeuchtigkeit und Temperatur) und die Fähigkeit, auf wiederholbare Weise allergische Symptome hervorzurufen. Allergenexpositionskammern (AECs) bieten stabile Umgebungsbedingungen, unabhängig von externen Faktoren, und die Konzentration der dispergierten Allergenpartikel ist gut kontrolliert und stabil während der Herausforderungen in AECs 1,2.

Der Allergen-Challenge-Test ist die Grundlage für die Diagnose von Allergien über die Luft, da er einen direkten Nachweis über die klinische Relevanz eines bestimmten Allergens für die Symptome und den Schweregrad der allergischen Erkrankung liefert. Die klassische allergische Diagnostik umfasst nasale, konjunktivale und bronchiale Provokationen 3,4,5. Der Allergen-Provokationstest in einem AEC scheint jedoch der natürlichen Allergenexposition am nächsten zu kommen6.

Diese Studie zielt darauf ab, eine sichere und effektive Methode zu präsentieren, um Teilnehmer mit verschiedenen luftgetragenen Allergenen in einem AEC dazu zu bringen, signifikante allergische Symptome auszulösen, die einer natürlichen Exposition entsprechen. Diese Methode eignet sich für die Induktion pathologischer Merkmale von Atemwegserkrankungen, einschließlich allergischer Rhinitis und Asthma, als Endpunkt in der Wirksamkeitsprüfung der AIT und könnte zur klinischen Entwicklung pharmakologischer Behandlungen beitragen und diese beschleunigen 2,3,7,8,9,10.

Es gibt über ein Dutzend AECs auf der Welt11. Die AECs sind jedoch nicht miteinander vergleichbar, da sie individuell konzipiert sind, unterschiedliche Arten von Allergenen verwenden (z. B. Hausstaubmilben [HDM], Birkenpollen, Gräserpollen, Katzen-, Ambrosiapollen oder Japanische Zedernpollen) und unterschiedliche Messsysteme für die verteilten Partikel aufweisen 12,13,14,15,16,17,18,19 . Daher sollte jeder AEC für einzelne Allergene validiert werden. Die AEC-Validierung stellt sicher, dass die richtige Konzentration des Allergens sicher ist und dass die Symptome bei den Patienten hervorgerufen werden. Der ALL-MED AEC ist für HDM-Allergene20 validiert.

Das ALL-MED AEC ist am Medizinischen Forschungsinstitut in Breslau, Polen, angesiedelt. Die Einrichtung bietet bequem Platz für 15-20 Personen während eines Versuchs. Die Anlage besteht aus einem Raum mit einer Fläche von 12m2, der durch eine Luftschleuse zugänglich ist, um das Eindringen von Partikeln aus der äußeren Umgebung zu verhindern. Die Ausstattung (Sitze, Wände usw.) besteht aus nicht klebenden, zugänglichen Oberflächen, die gewaschen werden können, wie z. B. Kunstleder, Kunststoff und Metall. Die Stühle sind beweglich und ermöglichen so unterschiedliche Setups. Die Kommunikation zwischen Sichtfenster und Mikrofon ermöglicht eine ständige Überwachung der Motive (Abbildung 1). Die Partikelakkumulation wird mit einem Laser-Partikelzähler (LPC) gemessen. Die Partikel können in verschiedene Bereiche eingeteilt werden, darunter 0-20 μm, 20-50 μm und 50-100 μm, und die Ergebnisse werden in Partikeln pro Kubikmeter (p/m3) während einer bestimmten Zeiteinheit (z. B. jede Minute) angegeben. Neben dem AEC befinden sich zwei Nebenräume, in denen die Patienten vor dem Betreten der Kammer getestet werden. Die Rettungsausrüstung besteht aus einem Defibrillator und weiteren Reanimationsgeräten, die in der Einrichtung untergebracht sind. Mindestens zwei Mitarbeiter des Gesundheitswesens, darunter ein Arzt, sind bei jeder Herausforderung anwesend.

Protocol

Dieser Artikel stellt ein Protokoll vor, das den Richtlinien der Bioethikkommission der Medizinischen Universität Breslau in Polen entspricht. Alle Teilnehmer waren geschäftsfähig und gaben eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie ab. Sie wurden auch darüber informiert, dass sie die Möglichkeit haben, jederzeit ohne Angabe von Gründen zurückzutreten. 1. Reinigen der AEC Anmerkungen: Die Reinigung kann früher als am Tag des Experiments durchgeführt werden. Saugen Sie alle Oberflächen, einschließlich der Möbel und des Bodens, mit einem HEPA-Filterstaubsauger (High Efficiency Particulate Air). Reinigen Sie alle abwaschbaren Oberflächen mit einem feuchten Wischtuch, einschließlich der Möbel, der Wände, der Fenster und des Bodens. Schalten Sie den Kompressor ein, der die Luft durch das AEC-System (Allergenversorgungskanal) zirkulieren lässt. Schalten Sie die Boden- und Deckenventilatoren ein, damit die einströmende Luft unter turbulenten Bedingungen regelmäßig durchmischt wird. Blasen Sie den Allergenzufuhrkanal 30 min lang mit sauberer Luft, indem Sie die “Injektionslänge” und die “Unterbrechung zwischen den Injektionen” der Dosierersteuerung auf ihre Maximalwerte einstellen. Überprüfen Sie die Kontamination durch das Allergen, indem Sie die Partikelanzahl auf dem Laserpartikelzähler (LPC)21 überwachen.Drücken Sie im Hauptmenü auf Konfiguration | Beispiel. Verwenden Sie die folgenden Parameter: Probe für 1 Minute, 000 Zyklen, 0 Minuten Verzögerung, Anhalten für 0 Minuten und Einheiten von Kubikmetern (m3).Anmerkungen: Der LPC beginnt sofort mit der Zählung der Partikel und zählt die Partikel dann 1 Minute lang ohne Intervall zwischen den einzelnen Messungen. Der LPC misst die Proben bis zum manuellen Stopp und berechnet dann die Partikel pro Kubikmeter (p/m3). Drücken Sie im Hauptmenü auf Konfiguration | Partikel. Wählen Sie alle Optionen aus.HINWEIS: Der LPC misst alle Partikel bis zu einer Größe von 100 μm (Vollbereich). Lesen Sie das Ergebnis im Computerprogramm (z.B. LMS Express 7) aus.Anmerkungen: Die Kabine ist sauber, wenn die Anzahl der Partikel pro Kubikmeter (p/m 3) weniger als 50 p/m3 beträgt und sich die Partikel mindestens 10 Minuten lang im Bereich zwischen 0 und 100 μm befinden. 2. Bedienung des AEC Anmerkungen: Die Atmosphäre in der Kabine muss regelmäßig von einem Techniker überwacht werden, der feststellt, dass die Parameter während des Versuchs konstant sind. Die Parameter sollten stabilisiert werden, bevor die Teilnehmer eintreten. Umwelt Schalten Sie den Kompressor ein, der die Luft durch den AEC zirkulieren lässt.Stellen Sie die Temperatur am Temperiersystem auf 21 °C ± 0,5 °C ein (Materialtabelle).HINWEIS: Die Temperatur kann bei Bedarf zwischen 18 °C und 27 °C variieren. Schalten Sie die Drallventilatoren für den Boden und die Decke ein. Schalten Sie den Luftbefeuchter an der Feeder-Steuerstation ein (Materialtabelle). Stellen Sie den Luftwechsel pro Stunde (ACH) auf einen Wert zwischen 5 und 20 ein, indem Sie den Knopf “Luftzufuhr” an der Feeder-Steuerstation auf die Position zwischen 40 % und 100 % stellen. Messen Sie die relative Luftfeuchtigkeit und die CO2 – Konzentration mit einem Luftqualitätsmessgerät.Anmerkungen: Frische Außenluft wird über HEPA-Filter angesaugt. Kontrollieren Sie die relative Luftfeuchtigkeit (in der Regel 40 % bis 58 %) und die Kohlendioxidkonzentration (CO2) (unter 900 ppm). Stellen Sie den ACH so ein, dass sowohl die Luftfeuchtigkeit als auch das CO2 im normalen Bereich liegen. Luftfeuchtigkeit und CO2 – Werte sind sehr anfällig für die Anzahl der Teilnehmer. Erzeugung und Zählung von PartikelnHINWEIS: Es werden standardisierte und lyophilisierte Allergenextrakte verwendet. Die Partikel werden in den Luftzufuhrkanal eingespritzt und über eine computergesteuerte Zuführung in den AEC geblasen. Die Partikelkonzentration kann zwischen 500/m3 und 10.000/m3 eingestellt werden. Durch turbulente Durchmischung wird eine homogene, räumlich stabile Verteilung der Partikel erreicht, um sicherzustellen, dass die Allergenpartikel zirkulieren, anstatt zu fallen und sich auf dem Boden anzusammeln.Stellen Sie den LPC so ein, dass die Partikel 1 Minute lang gezählt werden (Wiederholen Sie Schritt 1.6.1). Stellen Sie den Wert der überwachten Partikel im Bereich von 0-20 μm ein. Drücken Sie im Hauptmenü auf Konfiguration | Partikel. Setzen Sie ein Häkchen bei “5, 10, 20 μm”. Der LPC misst alle Partikel im Bereich von 0-20 μm.HINWEIS: Die Partikel können in Bereiche wie 0-20 μm, 20-50 μm und 50-100 μm eingeteilt werden, wenn dies für die Überwachung eines anderen Allergens erforderlich ist. Geben Sie das Allergen in den Futterautomaten. Stellen Sie die “Injektionslänge” auf 100 ms (Bereich 10-200 ms) und die “Pause zwischen den Injektionen” auf 1,5 min (Bereich 0,3-3,0 min) am Dosiererleitstand ein.HINWEIS: Für die ALL-MED AEC-Validierung wurden getrocknete, gereinigte Dermatophagoides pteronyssinus (Dp ) Milbenkörper (Tabelle der Materialien) für die HMD-Challenge verwendet, und 5.000 p/m3 war die optimale Konzentration20. Überwachen Sie die Anzahl der Partikel (p/m3). Passen Sie beide Parameter fortlaufend an, indem Sie ihre Werte ändern. Laden Sie nach Abschluss jedes Versuchs alle Messdaten (p/m3, CO2 – Konzentration) vom Computer auf ein externes Laufwerk herunter. Analysieren Sie die Daten (Abbildung 2). 3. Sicherheitsmaßnahmen Testen Sie die Teilnehmer mit einem PCR-Test auf das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus-2-Virus (SARS-CoV-2) 36-24 h vor dem Betreten des AEC. Erlauben Sie nur Teilnehmern mit einem negativen PCR-Ergebnis den Zutritt zum AEC.HINWEIS: Dieser Schritt ist nicht obligatorisch und hängt von den lokalen Einschränkungen der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) ab. Die Patienten in der Kabine tragen keine Schutzmasken. 4. Untersuchung in der Kabine und klinische Endpunkte HINWEIS: Die Ein- und Ausschlusskriterien sowie die Teilnehmermerkmale finden Sie in der ergänzenden Tabelle 1. Die Teilnehmer wurden HDM-Allergenen in einer Konzentration von 5.000 p/m3 über einen Zeitraum von 120 min ausgesetzt, gemäß der Validierung des ALL-MED AEC20. Desinfizieren Sie die Hände der Teilnehmer vor den Untersuchungen, da die Gerätekomponenten, die sie berühren, eine Infektionsübertragungsquelle darstellen können. Diese Empfehlung ist besonders während einer Viruserkrankung, Epidemie oder Pandemie unerlässlich. Überwachen Sie ständig den Zustand der Teilnehmer durch das Sichtfenster und stehen Sie über das Mikrofonsystem in Sprachkontakt (Table of Materials). Bitten Sie den Teilnehmer vor dem Betreten des AEC, einen Einweg-Overall mit Kapuze (Materialtabelle) anzuziehen, um das Eindringen von nicht-allergenen Partikeln und die mögliche Kontamination der Kleidung zu verhindern. Bevor der Teilnehmer das AEC betritt, stellen Sie ihm eine Schachtel mit allen notwendigen Instrumenteneinwegspitzen zur Verfügung, die während der Untersuchung verwendet werden können: eine Spirometriespitze und ein Nasenstopfen, eine inspiratorische Einweg-Flow-Matter-Maske, eine Spitze für einen Peak-Flow-Messer (PFM), ARM-Spitzen, eine Fernbedienung für den Fragebogen, eine Packung Taschentücher und eine Plastiktüte für biologisch gefährliche Stoffe für das Nasensekret. Führen Sie klinische Endpunkte durch, indem Sie die folgenden Schritte ausführen. Wiederholen Sie ARM, PNIF, PERF und FEV1 Tests vor dem Experiment und nach 60 min und 120 min. Stellen Sie sicher, dass die Teilnehmer die TNSS-Umfrage alle 30 Minuten ausfüllen (Abbildung 3). Um den Komfort der Teilnehmer zu gewährleisten, führen Sie die Tests einzeln in einem Raum neben dem AEC durch.HINWEIS: Für ein effizientes Testen lassen Sie die Teilnehmer die Kabine in 10-Minuten-Intervallen betreten. Infolgedessen werden die Messungen für jeden Probanden zu unterschiedlichen realen Zeitpunkten durchgeführt, wobei jeder Patient insgesamt 120 Minuten im AEC verbringt. Die Zeitverschiebung ermöglicht es den Mitarbeitern auch, die Teilnehmer während des Testprozesses zu unterstützen und mit ihnen zu interagieren. Insgesamt ist das AEC ca. 210 Minuten in Betrieb.Nasensekret (objektiver Parameter)HINWEIS: Die Teilnehmer sollten identische Packungen mit Taschentüchern und Plastiktüten haben. Dies ist notwendig, um die Gewichte vergleichen zu können.Weisen Sie die Teilnehmer an, alle benutzten Taschentücher in eine Plastiktüte zu legen. Nachdem die 2-stündige Challenge abgeschlossen ist, lassen Sie die Teilnehmer auch unbenutzte Taschentücher in dieselbe Tüte legen. Stellen Sie bei Bedarf zusätzliche Taschentücher und Plastiktüten bereit. Sammle alle Taschen ein, nachdem die Testphase vorbei ist. Bestimmen Sie das Gewicht des Nasensekrets, indem Sie die gebrauchten Taschentücher in den Plastiktüten wiegen. Ziehen Sie das Gewicht der unbenutzten Taschentücher und Plastiktüten von jeder Messung ab, um das Gewicht des Nasensekrets zu erhalten (Abbildung 4A). Umfrage zu nasalen Symptomen (subjektive Einschätzung)Zeigen Sie die Umfragefragen auf dem Fernsehbildschirm an. Bitten Sie den Patienten, sich vor der Herausforderung und alle 30 Minuten während der Herausforderung selbst zu beurteilen, indem Sie auf der Fernbedienung die Nummer auswählen, die dem Schweregrad jedes Symptoms (Frage) entspricht. Beurteilen Sie die nasalen Symptome auf der Grundlage der TNSS-Umfrage (Total Nasal Symptom Score) (Tabelle 1). Senden Sie dem Teilnehmer eine E-Mail mit dem TNSS-Fragebogen. Bitten Sie sie, den Fragebogen 4 h und 24 h nach der Challenge zu Hause auszufüllen und die Ergebnisse zurückzusenden. Laden Sie nach Abschluss der Herausforderung die Antworten herunter, und berechnen Sie die Gesamtpunktzahl für jede Umfrage (Abbildung 4B). Akustische Rhinometrie (ARM) (objektiver Parameter)HINWEIS: Um die Differenzen in der minimalen Querschnittsfläche (MCA) zu berechnen, müssen alle Messungen eines Teilnehmers in einer einzigen Datei gespeichert werden. Andernfalls ist eine Analyse nicht möglich.Führen Sie den Test dreimal durch: vor der Herausforderung, 60 Minuten nach der Herausforderung und 120 Minuten nach der Herausforderung. Legen Sie die entsprechende Spitze des Rhinometerkopfes an das Nasenloch (blau für das linke Nasenloch). Prüfen Sie, ob es fest sitzt. Bitten Sie den Teilnehmer, 3 Sekunden lang den Atem anzuhalten, und starten Sie dann das Programm.HINWEIS: Bei unklarem Ergebnis wiederholen Sie den Test. Wiederholen Sie dies für das andere Nasenloch mit der entsprechenden Spitze (rot für das rechte Nasenloch). Nachdem die Herausforderung beendet ist, berechnen Sie den MCA (Abbildung 4C). Peak nasal inspiratory flow (PNIF) (objektiver Parameter)HINWEIS: PNIF misst direkt den nasalen Luftstrom während der maximalen Inspiration und bestimmt den Grad der Nasenobstruktion.Führen Sie den Test dreimal durch: vor der Herausforderung, 60 Minuten nach der Herausforderung und 120 Minuten nach der Herausforderung. Bitten Sie den Teilnehmer, seine Lungen tief zu entleeren. Legen Sie dann die mit dem Durchflussmesser verbundene Einwegmaske für den inspiratorischen Durchflussmesser auf das Gesicht und weisen Sie sie an, maximal durch die Nase einzuatmen (Abbildung 4D). Stellen Sie sicher, dass sich der inspiratorische Durchflussmesser während des gesamten Tests in horizontaler Position befindet. Notieren Sie den Durchschnitt der besten von drei Messungen. Exspiratorische Spitzenflussrate PEFR (Sicherheitsparameter)Anmerkungen: PEFR ist ein zuverlässiger Indikator für die Angemessenheit der Belüftung sowie für die Behinderung des Luftstroms.Führen Sie den Test dreimal durch: vor der Herausforderung, 60 Minuten nach der Herausforderung und 120 Minuten nach der Herausforderung. Bitten Sie den Teilnehmer, so tief wie möglich einzuatmen, seine Lippen um die Einwegspitze des Peak-Flow-Materials zu legen und schnell und kräftig auszuatmen (Abbildung 4E). Notieren Sie den Durchschnitt der besten von drei Messungen. Nachdem die Herausforderung beendet ist, stellen Sie dem Teilnehmer ein PFM zur Verfügung. Bitten Sie sie, den Test 4 h und 24 h nach der Challenge zu Hause durchzuführen und senden Sie die Ergebnisse zurück. Spirometrie (Sicherheitsparameter der Lunge)HINWEIS: Die Spirometrie wird nach den Standards der European Respiratory Society (ERS)22 durchgeführt, um die Sicherheit zu beurteilen und eine mögliche Obstruktion der Bronchienzu überwachen 23.Führen Sie den Test dreimal durch: vor der Herausforderung, 60 Minuten nach der Herausforderung und 120 Minuten nach der Herausforderung. Stellen Sie vor der Messung die Parameter am Spirometer für jeden Teilnehmer ein: Geschlecht, Alter, Gewicht und Größe. Bitten Sie den Teilnehmer, sich hinzusetzen und den Nasenstöpsel aufzusetzen. Lassen Sie den Teilnehmer dann seine Lippen um die Einwegspitze des Spirometer legen und ruhig und vorsichtig atmen. Bitten Sie den Teilnehmer, ohne unnötige Verzögerung tief einzuatmen und kräftig auszuatmen, was nur unterbrochen werden kann, wenn das Spirometer ein Signal gibt. Wiederholen Sie dies 3x. Nachdem Sie alle Teilnehmer untersucht haben, laden Sie die Ergebnisse herunter und notieren Sie das forcierte exspiratorische Volumen in der ersten Sekunde (FEV1) (Abbildung 4F). Wenn sich das Wohlbefinden oder die Sicherheitsparameter des Teilnehmers während der Allergen-Challenge drastisch verschlechtern, brechen Sie den Test sofort ab. Sorgen Sie dafür, dass sich die Teilnehmer nach dem Verlassen der AEC-Einrichtung sicher und wohl fühlen, indem Sie ihnen bei Bedarf Notfallmedikamente zur Verfügung stellen. Führen Sie mit jedem Teilnehmer 24 Stunden nach der Challenge Sicherheitsgespräche durch.

Representative Results

Die AEC-Umgebung wurde während der gesamten Betriebszeit auf die Anzahl der Allergene (p/m3), die Temperatur, die Luftfeuchtigkeit und die CO 2- Konzentration überwacht (Abbildung 2). Die HDM-Allergenkonzentrationen erwiesen sich als stabil (Abbildung 2A). Zusätzlich wird ein Versuch gezeigt, in dem keine Allergene verteilt wurden, mit Partikeln im Bereich von 0-20 μm und einer Partikelzahl von maximal 50 p/m3 (Abbildung 2A). Es gab einen Zustrom von Partikeln, die von den Teilnehmern stammten, die in die AEC eintraten, was zu etwa 100 p/m3 für die 15 Teilnehmer im Vergleich zu einer leeren Kammer führte. Infolgedessen enthielten die vom LPC während des Versuchs gemessenen Werte die Zielkonzentration mit einem Zustrom von ca. 100 p/m3. Die gepaarten Daten wurden mit dem Mann-Whitney-U-Test verglichen. Die Werte wurden für alle Tests mit p < 0,05 als statistisch signifikant angesehen. Es wurden statistische Berechnungen durchgeführt und Grafiken mit einem Grafikprogramm erstellt. Zwei Gruppen wurden in die Studie eingeschlossen, um den Unterschied zwischen positiven und negativen Ergebnissen zu zeigen: acht HDM-Allergiker mit allergischen Rhinitis-Symptomen (AR) und sieben gesunde Kontrollpersonen (HC) ohne Allergien. In der ergänzenden Tabelle 1 sind die Ein- und Ausschlusskriterien sowie die Merkmale der Teilnehmer dargestellt. Die Teilnehmer wurden HDM in einer Konzentration von 5.000 p/m3 über einen Zeitraum von 120 min ausgesetzt, gemäß der Validierung des ALL-MED AEC20. Alle Teilnehmer unterzogen sich den folgenden Tests (ARM, PNIF, PERF, Spirometrie) und füllten TNSS-Fragebögen aus, und ihr Nasenausfluss wurde gesammelt. TNSS und nasales Ausflussgewicht waren bei AR-Patienten signifikant höher als bei der HC-Gruppe (Abbildung 4A,B). Der TNSS erreichte die Spitzenwerte nach 60 min Exposition und stagnierte dann (p < 0,0001). Zudem war das nasale Sekretgewicht in der AR-Gruppe signifikant höher (p < 0,0001). In der akustischen Rhinometrie wurde eine Beeinträchtigung der Atemwegsdurchgängigkeit festgestellt. Der MCA nahm nach der ersten Messung nach 60 min signifikant ab, wenn man die AR-Gruppe mit der HC-Gruppe vergleicht. Von diesem Zeitpunkt an bis zum Ende der Challenge blieben die Werte stabil (p < 0,001). Dies stimmte mit den PNIF-Messungen überein, bei denen bei gleichen Konzentrationen (p < 0,01) eine signifikante Abnahme beobachtet wurde (Abbildung 4C,D). FEV1 und PEFR wurden während der AEC-Challenge gemessen (Abbildung 4E,F). Zusätzlich maßen die Teilnehmer 4 h und 24 h nach der Challenge ihren PEFR zu Hause und schickten die Ergebnisse per Post zurück. Die Werte lagen im Normbereich und blieben während der Challenge und bis zu 24 Stunden danach stabil. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den allergischen Probanden mit AR und den HCs gefunden, was darauf hindeutet, dass die HDM-Allergenexposition in beiden Gruppen keine Auswirkungen auf die Lungenfunktion hatte. Abbildung 1: Schematischer Aufbau des AEC. Die Teilnehmer treten durch die Luftschleuse ein. Die Partikel werden durch das System der Lüftungsschlitze durch eine computergesteuerte Zuführung verteilt. Die AEC-Bedingungen (Partikelkonzentration, CO2 – Konzentration, Luftfeuchtigkeit und Temperatur) werden ständig von einem LPC überwacht. Die Teilnehmer werden über das Fenster und die Sprachverbindung überwacht. Abkürzungen: AEC = Allergen Exposure Chamber; CO2 = Kohlendioxid; LPC = Laser-Partikelzähler. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen. Abbildung 2: Repräsentative Ergebnisse der Stabilität der Umgebung in der AEC während der Studie . (A) Die Partikelkonzentration wurde bewertet und lag im Bereich von 0-20 μm mittels LPC. Der Zielwert für die Konzentration von HDM-Allergenen lag bei 5.000 p/m3. Zum Vergleich wird eine Studie gezeigt, bei der kein Allergen verwendet wurde. (B) Luftfeuchtigkeit, (C) CO2 -Konzentration und (D) und Temperatur werden angezeigt. Abkürzungen: °C = Grad Celsius; CO2 = Kohlendioxid; HDM = Hausstaubmilbe; LPC = Laser-Partikelzähler; m = Meter; min = Minute(n); p = Teilchen; ppm = Teile pro Million. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen. Abbildung 3: Liste der Tests, die während der AEC-Challenge durchgeführt werden sollen, mit Zeitpunkten (für jeden Teilnehmer). Um die rechtzeitige Durchführung der einzelnen Tests zu gewährleisten, sollten die Teilnehmer alle 10 Minuten in das AEC eintreten. Infolgedessen wird der Test für jeden Teilnehmer zu unterschiedlichen Echtzeitzeiten durchgeführt. Darüber hinaus ermöglicht die Zeitverschiebung den Mitarbeitern, den Teilnehmern beim Testen zu helfen. Abkürzungen: AEC = Allergen Exposure Chamber; ARM = akustische Rhinometrie; FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde; PEFR = maximale exspiratorische Flussrate; PNIF = Peak Nasal Inspiratory Flow; TNSS = Gesamtbewertung der nasalen Symptome. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen. Abbildung 4: Repräsentative Ergebnisse verschiedener Endpunkte während der AEC-Provokation bei Patienten mit AR (rote Balken) und HCs (blaue Balken). HMD-getriggerte Allergieprobanden (mit AR) und HC, darunter acht bzw. sieben Teilnehmer, wurden HDM-Allergenkonzentrationen von 5.000 p/m3 in der AEC ausgesetzt. (A) Das Gewicht des nasalen Sekrets, (B) die nasalen Symptome, (C) MCA in der akustischen Rhinometrie, (D) PNIF, (E) PEFR und (F) FEV1 wurden bewertet. Die Ergebnisse werden als Einzelreplikate mit dem Mittelwert dargestellt. Abkürzungen: AEC = Allergen Exposure Chamber; AR = allergische Rhinitis; FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde; HC = gesunde Kontrollen; HDM = Hausstaubmilbe; g = Gramm(e); MCA = minimale Querschnittsfläche; p = Teilchen; PEFR = maximale exspiratorische Flussrate; PNIF = Peak Nasal Inspiratory Flow; TNSS = Gesamtbewertung der nasalen Symptome. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen. Symptom Frage, die auf einem Fernsehbildschirm angezeigt wird TNSS-Score für jedes Symptom Rhinorrhoe Bewerten Sie, wie es Ihrer laufenden Nase in diesem Moment ergangen ist 0 = keine (Symptom fehlt vollständig) Nasenverstopfung Bewerten Sie, wie Ihre verstopfte Nase in diesem Moment war 1 = mild (Symptom vorhanden, aber nicht belastend) Niesen Bewerten Sie, wie Ihr Niesen in diesem Moment war 2 = moderat (symptombelastend, aber tolerierbar) Juckreiz in der Nase Bewerten Sie, wie Ihr Juckreiz in der Nase in diesem Moment war 3 = schwer (Symptom schwer erträglich, maximale Intensität) 0 – 12 Punkte gesamt Tabelle 1: Symptome und Score-Methode für TNSS. Ein Bewertungssystem wurde von den Teilnehmern verwendet, um vier Symptome zu bewerten. Die Umfrageergebnisse werden als ein Wert dargestellt – eine Gesamtpunktzahl für die vier Fragen für einen bestimmten Zeitraum (vor der Studie und alle 30 Minuten der Studie). Abkürzung: TNSS = Total Nasal Symptom Score. Ergänzende Tabelle 1: Ein- und Ausschlusskriterien für die Studie und Merkmale der in die Studie aufgenommenen Teilnehmer. Acht Patienten mit AR-Symptomen, ausgelöst durch HDM, und sieben Patienten ohne Symptome (HCs). Abkürzungen: AR = allergische Rhinitis; Df = Dermatophagoides farinae; Dp = Dermatophagoides pteronyssinus; F = weiblich; HC = gesunde Kontrolle; HDM = Hausstaubmilbe; kU/L = Kiloeinheiten/Liter; M = männlich; md = mittlerer Durchmesser; sIgE = spezifisches Immunglobulin E; SPT = Haut-Prick-Test. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Discussion

Es gibt eine begrenzte Anzahl von AEC-Einrichtungen, die weltweit tätig sind. In diesen Einrichtungen wurde eine Vielzahl von Allergenen getestet, wobei die häufigsten Ambrosiapollen, Birkenpollen, Gräserpollen, japanische Zedernpollen und HDM sind. AECs werden nicht als Arzneimittel (gemäß der Richtlinie 2001/83/EG) oder Medizinprodukte (gemäß der Richtlinie 93/42/EWG über Medizinprodukte) eingestuft24. AECs gelten als mögliches Instrument zur Messung primärer Endpunkte in Dosisfindungsstudien gemäß den Richtlinien der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) für die Entwicklung von AIT-Produkten25,26.

Kritische Schritte im Protokoll
Es ist wichtig, stabile und ausreichend hohe Allergenkonzentrationen während des gesamten Versuchs in der AEC bereitzustellen. Untersuchungen zeigen, dass AR-Patienten bei niedrigen Allergenkonzentrationen keine allergischen Symptome entwickeln20. Selbst moderate Allergenkonzentrationen lösen keine relevanten Symptome aus27. Sehr hohe Konzentrationen können schwere Reaktionen, wie z. B. Bronchokonstriktion, hervorrufen. Daher sind optimale und nachhaltige Allergenkonzentrationen der Schlüssel für eine erfolgreiche Studie. Da die AECs variieren (wie in der Einleitung beschrieben), sollte jedes verwendete Allergen validiert werden. Der ALL-MED AEC ist für das HDM-Allergen validiert. Es zeigte sich, dass der optimale Endpunkt für die Symptombeurteilung bei 120 min lag, da die Symptome nach 60-90 min ein Plateau erreichten. Der optimale Belastungszeitpunkt und die optimale Allergenkonzentration wurden auf der Grundlage von Herausforderungen mit unterschiedlichen HMD-Konzentrationen zu verschiedenen Zeitpunkten ausgewählt20. Insbesondere nach einer Allergenbelastung können akute Symptome auftreten, insbesondere eine Verschlimmerung des Asthmas.

Gemäß dem Protokoll füllen die Teilnehmer TNSS-Umfragen zu fünf Zeitpunkten während der Studie aus. Es ist wichtig, dass sie ihre vorherigen Antworten nicht sehen, um Selbstsuggestionen zu vermeiden. Wenn die Fragebögen auf Papier ausgefüllt werden, sollten die ausgefüllten Fragebögen daher sofort abgeholt werden.

Modifikationen und Fehlerbehebung der Methode
Je nachdem, welches Symptom während der Provokation beobachtet werden soll, können unterschiedliche klinische Endpunkte verwendet werden (z. B. der Total ocular Symptom Score [TOSS] zur Beurteilung einer Rhinokonjunktivitis oder der nicht-nasale Symptomscore [NNSS] zur Beurteilung des Atmungssystems).

Die Rhinomanometrie kann als Alternative zur akustischen Rhinometrie eingesetzt werden. Beide Methoden werden verwendet, um die Durchgängigkeit der Nase objektiv zu testen. Die Rhinomanometrie ist ein Standardtest für die Nasenhöhle. Es ermöglicht eine objektive Beurteilung der Durchgängigkeit der Nasengänge durch Messung des Widerstands in der Nasenhöhle beim Ein- und Ausatmen. Die akustische Rhinometrie ist die Untersuchung des Volumens der Nasenhöhlen. Die Durchgängigkeit der Nasenhöhle wird durch eine Ultraschallwelle beurteilt. Es liegen keine Daten darüber vor, welche Methode für AEC-Herausforderungen genauer ist28,29.

Eine Entnahme von Nasenflüssigkeit aus einem einzigen Schaumschwamm und spezifische Konzentrationsmessungen von IgA1, IgA2, IgG, IgG, IgG4 und IgE stellen zusätzliche Tests dar, die während der AEC-Challenge durchgeführt werden können30,31. Mononukleäre Zellen des Serums und des peripheren Blutes (PBMCs) können ebenfalls entnommen werden, um die molekularen Mechanismen des AIT weiter zu bestimmen.

Die Patienten dürfen keine Medikamente einnehmen, die das Auftreten von allergischen Symptomen beeinflussen können. Die wichtigsten Klassen, zusammen mit den Mindestzeiten zwischen der letzten Dosis und der AEC-Provokation, sind Antihistaminika (7 Tage), inhalative und/oder intranasale Kortikosteroide (14 Tage); inhalatives und/oder intranasales Cromolyn (14 Tage) und systemische Kortikosteroide und/oder Astemizol (30 Tage)18.

Einschränkungen der Methode
Der AEC-Provokationstest ist teurer als direkte Provokationstests (nasal, konjunktival und bronchial), was bedeutet, dass er in der täglichen Praxis nicht verwendet wird. AECs unterscheiden sich in Bezug auf die Quellen des Allergens, die Messung der verteilten Partikel und die Versuchszeit, was es sehr schwierig macht, Studien zu vergleichen. Bei Verwendung von HDM-Allergenen in der AEC wurden unterschiedliche Materialquellen eingesetzt: Der p 1 und Der f 1, Dp Fäkalienmaterial, das hauptsächlich Der p1 mit einem 20:1 vorgegebenen Verhältnis von Der p 1 zu Der p 232 enthält, HDM-Allergen SQ 503 aus Körper- und Kot, der Der p 1 und Der p 233 enthält, und Dp-Extrakte. In der ALL-MED AEC wurden getrocknete und gereinigte Dp-Milbenkörper, einschließlich Der p 1 und Der p 2, verwendet 20. Daher sollten in Zukunft einheitliche Standards eingeführt werden, damit die Ergebnisse zwischen den AECs verglichen werden können.

Die Bedeutung der Methode in Bezug auf bestehende/alternative Methoden
AECs sind eine sehr nützliche, aber unterrepräsentierte In-vivo-Methode in der Allergiediagnostik. Darüber hinaus zeigen AECs als Bewertungsendpunkt klinischer Studien eine signifikante Überlegenheit gegenüber klassischen “In-Field”-Bewertungen. Es ist von Interesse, die Korrelationen zwischen verschiedenen klinischen Endpunkten zu untersuchen, insbesondere die Ähnlichkeit der subjektiven Parameter, die von den Patienten bewertet werden (TNSS) und der objektiven Messungen (akustische Rhinometrie, PNIF, Nasenausfluss), die vom Prüfarzt erhoben werden, als ersten Schritt zur Validierung der AEC-Ergebnisse im Vergleich zu denen, die in einer “Feld”-Umgebung erzielt wurden.

Zukünftige Anwendungen oder Richtungen der Methode
AECs bieten eine mögliche Methode zur Stratifizierung von Patienten in potentielle Responder und Non-Responder. Diese Methode ist vielversprechend, um die klinische Entwicklung sowohl in der Pharmakotherapie als auch in der Immuntherapie allergischer Erkrankungen zu beschleunigen34. Daher waren AECs in den letzten Jahren eines der wichtigsten Interessensgebiete. AECs könnten in Langzeitstudien nützlich sein, wenn es aufgrund niedriger Allergenzahlen nicht möglich ist, die natürliche Exposition zu bewerten.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Die Veröffentlichung wurde im Rahmen eines Projekts erstellt, das aus Mitteln des Ministeriums für Wissenschaft und Hochschulbildung im Rahmen des Programms “Regionale Exzellenzinitiative” für die Jahre 2019-2022 mit der Projektnummer 016/RID/2018/19 in Höhe von 11 998 121,30 PLN und mit dem Zuschuss SUB finanziert wurde. A020.21.018 der Medizinischen Universität in Breslau, Polen.

Materials

Allergen exposure chamber (AEC) custom made — with the air supply duct (with HEPA filters) and allergen blew into the AEC through a computer-controlled feeder
Acoustic rhinometer  GM Instruments (Irvine, UK) A1 clinical/ reseach with reusable plastic tips, contoured for the right and left nostrils
Air humidifier Ohyama SHM120D
Air quality meter AZ Instrument Green Eye VZ 7798 termometer, humidity and CO2 meter
Air-conditioning  DeLonghi CKP 20EB temperature range 18 – 25 °C
Ceiling  fans Argos  Manhattan Ceiling Fan – 432/8317
Computer-controlled feeder station  custom made — with control of "injection length", "break between injections ", “air supply”
Disposable coveralls  VWR (Radnor, Pennsylvania, United States) with hoodies
Floor fans AEG TVL 5537, column
Graphing program GraphPad Software Inc. Graph Pad Prism, v. 9.4.0
House dust mite (HDM) Allergopharma (Reinbek, Germany) customized order dried, purified Dermatophagoides pteronyssinus (Dp) mite bodies, stored at 4 °C until use
Inspiratory flow meter  Clement Clarke International Ltd. (Harlow, UK) portable inspiratory flow meter with the disposable mask (size M), measuring inspiratory flow between 30 – 370 L/ min
Laser particle counter (LPC) Lighthouse Worldwide Solutions (USA) SOLAIR Boulder Counte
Microphone system Auna VHF wireless microphone system
Peak flow matter (PFM) CareFusion (Basingstoke, UK)  MicroPeak with a standard range of 60 – 900 L/ min with the disposable paper tips
Remote controls for filling questionnaires Turning Technologies Pilot TT ResponseCard LT, SAP: G040602A010 a set of 32 remote controls for TT LT tests
Spirometer Medizintechnik AG (Zurich, Switzerland) EasyOne 2001, NDD with the disposable paper tips; the spirometer should meet the ISO 26 782: 2009 standard; daily calibration of the spirometer is required
TV screen Level Level one 32"
Vacuum Siemens extreme silencePower VSQ5X1230 with the HEPA filters
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References

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Zemelka-Wiacek, M., Kosowska, A., Jutel, M. Symptom Assessment of Patients with Allergic Rhinitis Using an Allergen Exposure Chamber. J. Vis. Exp. (193), e64801, doi:10.3791/64801 (2023).
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