Soziales Isolationsmodell: Ein nichtinvasives Nagetiermodell für Stress und Angst

Angststörungen stellen die größte Klasse und Belastung von psychischen Erkrankungen in den Vereinigten Staaten (USA) dar, mit damit verbundenen jährlichen Kosten von mehr als 42 Milliarden US-Dollar ^1,2,3. In den letzten Jahren haben Angst und Stress die Prävalenz von Selbstmord und Suizidgedanken um über 16% ^erhöht4. Patienten mit chronischen Erkrankungen sind besonders anfällig für unbeabsichtigte Nebenwirkungen von psychischer Belastung oder verminderter kognitiver Funktion⁵. Aktuelle Behandlungen für Angstzustände umfassen Psychotherapie, Medikamente oder eine Kombination aus beidem⁶. Trotz dieser Krise erreichen jedoch weniger als 50% der Patienten eine vollständige Remission ^6,7. Anxiolytika wie Benzodiazepine (BZs) und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) haben erhebliche Nachteile oder erzeugen wenig bis keine unmittelbaren Wirkungen⁸. Darüber hinaus gibt es einen relativen Mangel an neuartigen Anxiolytika in der Entwicklung, der durch den kostspieligen und zeitaufwändigen Prozess der Arzneimittelentwicklung herausgefordert wird ^9,10.

Ein kritischer Schritt im Arzneimittelentwicklungsprozess ist die Einrichtung und Verwendung eines Tiermodells, wie z. B. Mäuse, um pathologische Veränderungen zu untersuchen und die Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln zu testen¹¹. Aktuelle Ansätze zur Etablierung von Angsttiermodellen umfassen 1) genetische Manipulation, wie das Ausschalten von Serotoninrezeptoren (5-HT1A) oder γ-Aminobuttersäure-A-Rezeptor (GABA_AR) α Untereinheiten¹²; 2) chronisch verabreichende Angstinduzierer wie Corticosteron oder Lipopolysaccharide (LPS)^13,14; oder 3) Verabreichung von Umweltstress einschließlich sozialer Niederlage und mütterlicher Trennung¹⁵. Diese Methoden spiegeln jedoch möglicherweise nicht realistisch Angstzustände wider, die während des täglichen Lebens induziert werden, und sind daher möglicherweise nicht geeignet, den zugrunde liegenden Mechanismus zu untersuchen oder neuartige Medikamente zu testen.

Mäuse und Ratten sind wie Menschen sehr soziale Wesen^16,17,18. Soziale Kontakte und soziale Interaktionen sind für eine optimale Gesundheit des Gehirns unerlässlich und entscheidend für die richtige Neuroentwicklung während der Aufzuchtzeit¹⁹. So führt die Trennung der Mutter oder soziale Isolation während der Aufzuchtzeit zu Mäusen, die mehr Angstzustände, Depressionen und Veränderungen der Neurotransmission zeigen²⁰. Darüber hinaus ist Social Grooming oder Allogrooming eine häufige Form der Bindung oder des beruhigenden Verhaltens bei Mäusen und Ratten, die zusammen leben²¹. Daher ist die Sozialisation ein integraler Bestandteil des Nagetierlebens, und die Isolation wirkt sich negativ auf ihre Gesundheit aus.

In diesem Zusammenhang beschreibt das vorliegende Protokoll ein neuartiges Angstmodell, um die absichtlichen oder unbeabsichtigten Muster sozialer Isolation im modernen Leben nachzuahmen. Dieses Modell der sozialen Isolation (SI) minimiert wahrgenommene Ablenkungen und Invasivität und verwendet erwachsene Wildtyp-C57BL/6-Mäuse und Sprague-Dawley-Ratten (SD). Das hier vorgestellte Protokoll konzentriert sich auf das Angstmäusemodell, das auf unseren veröffentlichten Beweisen basiert, die ein erhöhtes angstähnliches Verhalten, Aggression, verminderte Kognition und erhöhte Neuroinflammation als Folge der sozialen Isolation zeigten^22,23,24. Angstähnliches Verhalten wird durch die Tests Elevated Plus Maze (EPM) und Open Field (OF) bestätigt, während die kognitive Funktion durch neuartige Objekterkennungs- (NOR) und neuartige Kontexterkennungstests (NCR) gemessen wird. Dieses Modell ist nützlich für die Untersuchung von Angstzuständen und verwandten Störungen, kann aber auch angepasst oder modifiziert werden, um die natürliche Progression und Entwicklung leichter kognitiver Beeinträchtigungen sowie metabolischer Veränderungen aufgrund von Stress zu untersuchen.