نموذج العزلة الاجتماعية: نموذج القوارض غير الغازية للتوتر والقلق
Summary
يظهر هنا نموذج فأر القلق الناجم عن العزلة الاجتماعية (SI) والذي يستخدم الفئران البرية من النوع C56BL / 6J للحث على التوتر والسلوك الشبيه بالقلق مع الحد الأدنى من التعامل وعدم وجود إجراءات جراحية. يعكس هذا النموذج أنماط الحياة الحديثة للعزلة الاجتماعية وهو مثالي لدراسة القلق والاضطرابات ذات الصلة.
Abstract
اضطرابات القلق هي أحد الأسباب الرئيسية للإعاقة في الولايات المتحدة (الولايات المتحدة). العلاجات الحالية ليست فعالة دائما وأقل من 50 ٪ من المرضى يحققون مغفرة كاملة. تتمثل إحدى الخطوات الحاسمة في تطوير مزيل القلق الجديد في تطوير واستخدام نموذج حيواني ، مثل الفئران ، لدراسة التغيرات المرضية واختبار هدف (أهداف) الدواء وفعاليته وسلامته. تشمل الأساليب الحالية التلاعب الجيني ، أو الإدارة المزمنة للجزيئات المسببة للقلق ، أو إدارة الإجهاد البيئي. ومع ذلك ، قد لا تعكس هذه الأساليب بشكل واقعي القلق الناجم عن الحياة اليومية. يصف هذا البروتوكول نموذجا جديدا للقلق ، يحاكي الأنماط المتعمدة أو غير المقصودة للعزلة الاجتماعية في الحياة الحديثة. يقلل نموذج القلق الناجم عن العزلة الاجتماعية من الانحرافات والغزو المتصور ويستخدم الفئران البرية من النوع C57BL / 6. في هذا البروتوكول ، يتم وضع الفئران التي تتراوح أعمارها بين 6 و 8 أسابيع (ذكور وإناث) منفردة في أقفاص غير شفافة لحجب البيئة الخارجية بصريا ، مثل الفئران المجاورة ، لمدة 4 أسابيع. لا يتم توفير أي إثراء بيئي (مثل الألعاب) ، ويتم تقليل مواد الفراش بنسبة 50٪ ، ويتم إعطاء أي علاج للدواء كشكل أجار ، ويتم تقليل التعرض / التعامل مع الفئران. تظهر الفئران المعزولة اجتماعيا التي تم إنشاؤها باستخدام هذا البروتوكول سلوكا يشبه القلق ، والعدوان ، فضلا عن انخفاض الإدراك.
Introduction
تمثل اضطرابات القلق أكبر فئة وعبء للأمراض العقلية في الولايات المتحدة (الولايات المتحدة) ، حيث تتجاوز التكاليف السنوية ذات الصلة 42 مليار دولار أمريكي 1,2,3. في السنوات الأخيرة ، زاد القلق والتوتر من انتشار الانتحار والتفكير في الانتحار بأكثر من 16٪ 4. المرضى الذين يعانون من أمراض مزمنة معرضون بشكل خاص للآثار الثانوية غير المقصودة للضائقة العقلية أو انخفاض الوظيفة الإدراكية5. تشمل العلاجات الحالية للقلق العلاج النفسي أو الأدوية أو مزيج من الاثنين6. ومع ذلك ، على الرغم من هذه الأزمة ، أقل من 50 ٪ من المرضى يحققون مغفرة كاملة 6,7. مزيلات القلق مثل البنزوديازيبينات (BZs) ومثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs) لها عيوب كبيرة أو تنتج تأثيرات فورية قليلة أو معدومة8. علاوة على ذلك ، هناك ندرة نسبية في مزيلات القلق الجديدة قيد التطوير ، والتي تواجهها العملية المكلفة والمستهلكة للوقت لتطوير الأدوية 9,10.
تتمثل إحدى الخطوات الحاسمة في عملية تطوير الأدوية في إنشاء واستخدام نموذج حيواني ، مثل الفئران ، لدراسة التغيرات المرضية واختبار سلامة الأدوية وفعاليتها11. تشمل الأساليب الحالية لإنشاء نماذج حيوانية للقلق 1) التلاعب الجيني ، مثل التخلص من مستقبلات السيروتونين (5-HT1A) أو مستقبلات γ حمض أمينوبتيريك A (GABAAR) α الوحدات الفرعية12 ؛ 2) إدارة محرضات القلق بشكل مزمن مثل الكورتيكوستيرون أو عديدات السكاريد الدهنية (LPS)13,14 ؛ أو 3) إدارة الإجهاد البيئي بما في ذلك الهزيمة الاجتماعية وانفصال الأمهات15. ومع ذلك ، قد لا تعكس هذه الطرق بشكل واقعي القلق الناجم عن الحياة اليومية ، وبالتالي قد لا تكون مناسبة للتحقيق في الآلية الأساسية أو اختبار الأدوية الجديدة.
مثل البشر ، الفئران والجرذان مخلوقات اجتماعية للغاية16،17،18. يعد الاتصال الاجتماعي والتفاعلات الاجتماعية أمرا ضروريا لصحة الدماغ المثلى وهما أمران حاسمان للنمو العصبي السليم خلال فترة التربية19. وبالتالي ، فإن انفصال الأم أو العزلة الاجتماعية خلال فترة التربية ينتج عنها فئران تظهر المزيد من القلق والاكتئاب والتغيرات في النقل العصبي20. علاوة على ذلك ، فإن الاستمالة الاجتماعية أو الاستمالة هي شكل شائع من الترابط أو السلوك المريح بين الفئران والجرذان التي تعيش معا21. وبالتالي ، فإن التنشئة الاجتماعية هي جزء لا يتجزأ من حياة القوارض ، والعزلة تؤثر سلبا على صحتهم.
في هذا السياق ، يصف البروتوكول الحالي نموذجا جديدا للقلق لتقليد الأنماط المتعمدة أو غير المقصودة للعزلة الاجتماعية في الحياة الحديثة. يقلل نموذج العزلة الاجتماعية (SI) هذا من الانحرافات والغزو المتصور ويستخدم الفئران البرية البالغة من النوع C57BL / 6 وفئران Sprague-Dawley (SD). يركز البروتوكول المقدم هنا على نموذج الفئران القلقة بناء على أدلتنا المنشورة ، والتي أظهرت زيادة السلوك الشبيه بالقلق ، والعدوان ، وانخفاض الإدراك ، وزيادة الالتهاب العصبي نتيجة للعزلة الاجتماعية22،23،24. يتم تأكيد السلوك الشبيه بالقلق من خلال اختبارات المتاهة المرتفعة (EPM) والمجال المفتوح (OF) ، بينما يتم قياس الوظيفة المعرفية من خلال اختبارات التعرف على الأشياء الجديدة (NOR) والتعرف على السياق الجديد (NCR). هذا النموذج مفيد للتحقيق في القلق والاضطرابات ذات الصلة ولكن يمكن أيضا تكييفه أو تعديله لدراسة التطور الطبيعي وتطور الضعف الإدراكي المعتدل وكذلك التغيرات الأيضية بسبب الإجهاد.
Protocol
Representative Results
Discussion
تشمل الخطوات الحاسمة في البروتوكول الإعداد الصحيح لأقفاص العزل الاجتماعي (أي لف الأكياس غير الشفافة وتقليل كمية الفراش) ، وتقليل التعامل مع الفئران وإزعاجها طوال فترة العزل ، والتأكد من حصول الفئران على أجار مع الدواء واستهلاكه تماما. من الأهمية بمكان الحفاظ على حالة بيت الحيوان أو ?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
تم تمويل هذا العمل من قبل منحة المعهد الوطني للصحة AA17991 (إلى JL) ، ومؤسسة Carefree Biotechnology Foundation (إلى JL) ، وجامعة جنوب كاليفورنيا (USC) ، وجائزة USC Graduate School Travel / Research (إلى SW) منحة الملحقية الثقافية السعودية (إلى A.A.O.) ، وبرنامج المنح الدراسية للمهن الصحية للجيش (إلى A.S.S.).
Materials
| Black Plastic Bags | Office Depot | 791932 | 24" x 32" |
| Elevated Plus Maze | SD Instruments | NA | Black color |
| Open Field enclosure | SD Instruments | NA | White color |
| Select Agar | Invitrogen | 30391-023 | |
| Square cotton for nesting (nestlet) | Ancare Corporation | NC9365966 | Divide a 2" square piece into 4 pieces to create a 1" square piece for isolation group |
| Sucrose | Sigma | S1888-1KG | |
| Weigh boat | SIgma | HS1420A | Small, square white polystyrene |
References
- Craske, M. G., et al. Anxiety disorders. Nature Reviews Disease Primers. 3 (1), 17024 (2017).
- Kasper, S., den Boer, J., Ad Sitsen, J. . Handbook of Depression and Anxiety: A Biological Approach. , (2003).
- Konnopka, A., König, H. Economic burden of anxiety disorders: a systematic review and meta-analysis. Pharmacoeconomics. 38 (1), 25-37 (2020).
- Batterham, P. J., et al. Effects of the COVID-19 pandemic on suicidal ideation in a representative Australian population sample-Longitudinal cohort study. Journal of Affective Disorders. 300, 385-391 (2022).
- Ismail, I. I., Kamel, W. A., Al-Hashel, J. Y. Association of COVID-19 pandemic and rate of cognitive decline in patients with dementia and mild cognitive impairment: a cross-sectional study. Gerontology and Geriatric Medicine. 7, 23337214211005223 (2021).
- . NIMH. Anxiety Disorders Available from: https://www.nimh.nih.gov/health/topics/anxiety-disorders/index.shtml (2018)
- Roy-Byrne, P. Treatment-refractory anxiety; definition, risk factors, and treatment challenges. Dialogues in Clinical Neuroscience. 17 (2), 191-206 (2015).
- Cassano, G. B., Baldini Rossi, N., Pini, S. Psychopharmacology of anxiety disorders. Dialogues in Clinical Neuroscience. 4 (3), 271-285 (2002).
- Garakani, A., et al. Pharmacotherapy of anxiety disorders: current and emerging treatment options. Frontiers in Psychiatry. 11, 595584 (2020).
- Hutson, P. H., Clark, J. A., Cross, A. J. CNS target identification and validation: avoiding the valley of death or naive optimism. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 57 (1), 171-187 (2017).
- Hart, P. C., Proetzel, G., Wiles, M. V., et al. Experimental models of anxiety for drug discovery and brain research. Mouse Models for Drug Discovery: Methods and Protocols. , 271-291 (2016).
- Scherma, M., Giunti, E., Fratta, W., Fadda, P. Gene knockout animal models of depression, anxiety and obsessive compulsive disorders. Psychiatric Genetics. 29 (5), 191-199 (2019).
- Liu, W. -. Z., et al. Identification of a prefrontal cortex-to-amygdala pathway for chronic stress-induced anxiety. Nature Communications. 11 (1), 2221 (2020).
- Zheng, Z. -. H., et al. Neuroinflammation induces anxiety- and depressive-like behavior by modulating neuronal plasticity in the basolateral amygdala. Brain, Behavior, and Immunity. 91, 505-518 (2021).
- Toth, I., Neumann, I. D. Animal models of social avoidance and social fear. Cell and Tissue Research. 354 (1), 107-118 (2013).
- Wang, F., Kessels, H. W., Hu, H. The mouse that roared: neural mechanisms of social hierarchy. Trends in Neurosciences. 37 (11), 674-682 (2014).
- Endo, N., et al. Multiple animal positioning system shows that socially-reared mice influence the social proximity of isolation-reared cagemates. Communications Biology. 1 (1), 225 (2018).
- Netser, S., et al. Distinct dynamics of social motivation drive differential social behavior in laboratory rat and mouse strains. Nature Communications. 11 (1), 5908 (2020).
- Krimberg, J. S., Lumertz, F. S., Orso, R., Viola, T. W., de Almeida, R. M. M. Impact of social isolation on the oxytocinergic system: A systematic review and meta-analysis of rodent data. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 134, 104549 (2022).
- Mumtaz, F., Khan, M. I., Zubair, M., Dehpour, A. R. Neurobiology and consequences of social isolation stress in animal model-A comprehensive review. Biomedicine & Pharmacotherapy. 105, 1205-1222 (2018).
- Ranade, S. Comforting in mice. Nature Neuroscience. 24 (12), 1640 (2021).
- Al Omran, A. J., et al. Social isolation induces neuroinflammation and microglia overactivation, while dihydromyricetin prevents and improves them. Journal of Neuroinflammation. 19 (1), 2 (2022).
- Watanabe, S., et al. Dihydromyricetin improves social isolation-induced cognitive impairments and astrocytic changes in mice. Scientific Reports. 12 (1), 5899 (2022).
- Silva, J., et al. Modulation of hippocampal GABAergic neurotransmission and gephyrin levels by dihydromyricetin improves anxiety. Frontiers in Pharmacology. 11, 1008 (2020).
- Porter, V. R., et al. Frequency and characteristics of anxiety among patients with Alzheimer’s disease and related dementias. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neuroscience. 15 (2), 180-186 (2003).
- Hossain, M. M., et al. Prevalence of anxiety and depression in South Asia during COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Heliyon. 7 (4), 06677 (2021).
- . NHGRI. Knockout Mice Fact Sheet Available from: https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/Knockout-Mice-Fact-Sheet (2020)
- Takahashi, A. Social stress and aggression in murine models. Current Topics in Behavioral Neuroscience. 54, 181-208 (2022).
- Lam, R. W. Challenges in the treatment of anxiety disorders: beyond guidelines. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice. 10, 18-24 (2006).
- Sullens, D. G., et al. Social isolation induces hyperactivity and exploration in aged female mice. PLoS One. 16 (2), 0245355 (2021).
