慢性心臓ペーシングの並進ウサギモデル

特定の制約にもかかわらず、小型哺乳類モデルは臨床研究に利点を提供します¹³。確立された方法論により、心臓ペーシングモデルは、大型動物モデルや臨床試験と比較して大幅に低いリソース要件で、広範囲の心血管疾患および循環器病態^のシミュレーションに最適なプラットフォームを提供できます^7,14。この論文は、ウサギの長期にわたる心臓ペーシングの革新的で低侵襲モデルを提示します。このプロトコルに従うことにより、小型哺乳類モデルにおいて、全長ペーシングリードを含む、完全に埋め込まれたフルサイズのヒトペースメーカーシステムを使用することが可能である。

ペースメーカーの植え込み時には、すべての動物において、右心室の頂点の安定した最適な位置にリードを配置することができました。侵襲的に測定されたペーシングパラメータは正常範囲内であり、大型動物実験またはヒト医学で一般的な値と同様でした^2,3。右ウサギの心室における6.5mV±1.9mVの測定平均心筋電位は、標準的な植込み型ペースメーカーによって明確に認識されます。測定された最大ペーシングスレッショルドは2.5Vで、刺激持続時間は0.4msで、インピーダンスはフォローアップ中も正常範囲内にとどまりました。全体として、これらは最適なペーシングパラメータを表します。

フォローアップ中、ペーシングパラメータは、埋め込まれたペースメーカーに問い合わせることによって非侵襲的に検証され、これらのパラメータは図 7、 図9、および 表1に要約されています。心室センシングとリードインピーダンスは、6か月間にわたって有意な変化を示しませんでした。すべての被験者で平均したペーシングしきい値の増加傾向にもかかわらず、有意な変化は観察されず、研究全体を通してペーシングを安全に実施することができました。ペーシングパラメータのわずかな変動は、局所的な炎症反応または線維症に起因する可能性があり、ステロイド溶出物質を利用することで軽減できます。長期的なペーシング研究で使用するには、ペーシングパラメータを頻繁に監視および調整する必要があります。

血液分析では,移植後1週間の全身性炎症や貧血は認められなかった.処置前の血小板数の増加傾向は、追跡期間中も値が安定していたため、動物の取り扱いと鎮静によって引き起こされる急性ストレスに起因する可能性があります。ペースメーカー埋め込みの恐れられている合併症は、鉛の浸透です。特に小型哺乳類組織の脆弱性では、ペーシングパラメータが急激に変化すると浸透が疑われ、リードは常に適切な位置に注意深く操作する必要があることを強調する必要があります。X線画像で鉛の貫通を確認できます。急性心臓埋め込み型電子機器(CIED)関連の細菌感染は、死亡率と罹患率に大きく寄与する別の潜在的に重篤な合併症です¹⁵。したがって、感染率を減らし、ペーシングシステムの耐久性を延ばすために、新しい材料、ペーシング技術を研究し、改良を導くことが非常に重要です。提示された方法論は、そのような重要な実験研究のための適切な動物モデルを提供する。

Ryuらは、外科的に埋め込まれた心房ペーシングリードおよび外部パルス発生器を用いて進行性心不全を伴う心筋症を誘発した¹²。同様に、Freemanらは、持続的な心室ペーシングが3〜4週間にわたってウサギの心筋うつ病につながると結論付けました¹¹。小動物のネイティブ心拍数が高いため、ペースメーカーは、完全にペースのリズムを維持するために、約300〜400 bpmの周波数をペーシングできる必要があります。これらのより高いペーシング頻度は週^11,12にわたって進行性心不全につながるため、提示されたレポリンモデルは、結果として生じる心筋症の発症と調査に最適です。そのサイズを考慮すると、これらの小型モデルは、体液性または心筋組織の変化の評価などの特定のアプリケーションに最適です^11,16。心エコー検査はさらに、レポリン心臓の寸法および収縮性を評価するために使用することができる^12、17。比較すると、心不全のより大きな動物モデルには、冠循環または圧力-体積評価を含む詳細な侵襲的血行動態評価の可能性など、他の^{利点があります2。}

ペーシング研究のためのレポリンモデルの具体的な選択は、その複数の利点に基づいていました。ウサギはこの手順によく耐え、人間サイズのペースメーカーシステムを受け取る能力を実証する最小の哺乳類の1つであり、他の大型動物よりも少ないリソースの展開を必要とします。一部の著者¹⁸は、小型哺乳類の生理機能は人間の生理機能を反映していない可能性があると考えていますが、これらの小型哺乳類で観察されたペーシングパラメータは、ヒトまたは^{大型動物で}見られるものと非常に類似しており1,2,3,19、トランスレーショナル研究に容易に利用できることを意味します。

この小型哺乳類モデルにおけるリード留置とペースメーカーの埋め込み中に、大型動物モデルでの以前の実験との類似点に遭遇しましたが、有意差を指摘する必要があります。レポリン組織は壊れやすく、血管と心室の壁は薄いです。手順全体を通して穏やかな操作が必要です。リードチップは常にスタイレットでサポートされていないため、柔軟性があります。特に三尖弁を通過し、リード先端を右心室の頂点に配置する場合は、怪我をしないように細心の注意を払い、透視ガイダンスの下で操作を行う必要があります。チップを他の場所に配置することもできます。最適な術周囲パラメータを用いて右心房付属器と心室流出路の位置をテストしましたが、リードの安定性は限られている可能性があり、現在のデータは代替ペーシング部位をサポートできません。ウサギの外頸静脈は、単一のペーシングリードを挿入するのに適切なサイズです。複数のリードの移植が意図されている場合は、より大きな動物の使用をお勧めします。

心筋線維柱帯における鉛固定は、リード先端にシリコンタインを用いて受動的に行われた。我々の経験に基づいて、タンポナーデまたは胸部出血による組織損傷を防ぐために、薄い心筋層にねじ込まれたらせんによる能動固定の使用は避けなければならない。ウサギの右心室のサイズが小さいにもかかわらず、25 mm間隔で配置されたペーシング電極のペアにより、ユニポーラとバイポーラの両方のセンシングおよびペーシング構成が可能になりました(図10)。これにより、心臓ペーシング研究に汎用性を提供できます。

小型哺乳類¹⁸の高い天然心拍数のために、連続ペーシングは、埋め込み型ペースメーカのカスタムプログラミングによって達成することができる。あるいは、一般的な人間認定ペーシングシステムの単純な社内修正の方法を使用して^{、以前に詳細に}説明したように、高速ペーシング周波数を得ることができます2^、20。キャプチャの喪失は、ネイティブ心拍数が高い状態でもテストできる独自のアプローチである非侵襲的ペーシング研究機能を使用して評価されました。報告されたペーシングパラメータは定期的に測定された。埋め込まれたペースメーカーは、心筋電位とリードインピーダンスのセンシングを自動的かつ継続的に記録することができましたが、ネイティブ心拍数が高いため、ペーシングしきい値を手動で測定する必要がありました。したがって、継続的なペーシングが必要な場合は、キャプチャの損失を防ぐために頻繁な評価をお勧めします。

Gutrufらは以前、小動物モデルにおける高度に小型化されたワイヤレスのバッテリーフリーペースメーカーの使用を報告しました⁷。彼らの研究と比較して、ここで説明する人間サイズのペースメーカーの埋め込みは、革新的なリードテスト、臨床研究への密接な翻訳、および一般に入手可能な材料によるより広いアプリケーションの可能性を提供する異なるアプローチを表しています。Zhouらは、房室ブロックを治療するために胎児の心臓に経皮的に埋め込まれるように設計された小型心臓ペースメーカーの開発を発表しました。彼らは、そのような装置の実現可能性を確認するために成体ウサギ実験の使用を報告した⁹。他の人は以前に侵襲的処置のためのウサギ挿管の利点を報告しました。私たちの経験に基づいて、口腔鼻マスクで自発呼吸を維持するアプローチは、気道の操作によって引き起こされる合併症のリスクを最小限に抑えるため、このような短い手順により多くの利点があります。さらに、褥瘡による損傷も防ぐことができます。

研究プロトコルは慎重に準備され、含まれる動物の総数は適切でしたが、いくつかの制限を指摘する必要があります。ウサギの右心室のサイズが小さいため、複数のリード配置はできませんでした。右室流出路におけるリード先端の位置を試験してみたが,安定性に関する知見は限られており,かなり限定的であると予想している。ペーシングインピーダンスの傾向は、リード配置後最初の1週間以内に低下を示しました。これは局所的な炎症と軽度の線維症が原因である可能性がありますが、その後すぐにリードインピーダンスが回復し、安定性の傾向が継続的に維持されました。この研究では、シングルチャンバーペーシングシステムを使用しました。将来の研究では、片側頸静脈を通るペーシングリードのペアを進めることも調査する必要があります。これはこの研究ではテストされていませんが、右心房に2番目のリードを導入して安定させることができると考えています。

一般に、心臓ペーシングの動物モデルは、心臓血管研究において多くの用途があります。第一に、数週間にわたる非生理学的な高頻度でのペーシングは、以前に報告されているように頻脈誘発心筋症につながり、慢性心不全の病態生理学と治療の研究を可能にします2,3,11,12。さらに、洗練された材料と技術の研究は、提示されたレポリンモデルを利用することができ、中期的なペーシング研究に示唆される可能性があります。我々の知る限り、この研究は、複雑な心臓ペーシング実験のためのそのような小型哺乳類モデルの利点を実証した最初のものである²¹。結論として、記載された方法論では、組織の脆弱性および繊細な解剖学的構造にもかかわらず、ヒトサイズのペーシングシステムを小型哺乳動物に首尾よく移植することができる。トレーニング後、この手法は簡単に再現可能であり、心臓血管研究に幅広い用途があるペース頻脈のモデルの基礎を提供します。