Démonstration de l’alignement des séquences pour prédire l’outil de sensibilité entre espèces pour une évaluation rapide de la conservation des protéines

Traditionnellement, le domaine de la toxicologie s’est fortement appuyé sur l’utilisation d’essais sur des animaux entiers pour fournir les données nécessaires aux évaluations de la sécurité chimique. Ces méthodes sont généralement coûteuses et gourmandes en ressources. Toutefois, en raison du grand nombre de produits chimiques actuellement utilisés et du rythme rapide auquel de nouveaux produits chimiques sont mis au point, il est reconnu à l’échelle mondiale qu’il existe un besoin de méthodes plus efficaces de dépistage des produits chimiques ^1,2. Ce besoin et le changement de paradigme qui en a résulté pour s’éloigner de l’expérimentation animale ont conduit au développement de nombreuses nouvelles méthodes d’approche, y compris les tests de criblage à haut débit, la transcriptomique à haut débit, le séquençage de nouvelle génération et la modélisation informatique, qui sont des stratégies de test alternatives^{prometteuses 3,4.}

L’évaluation de la sécurité chimique dans la diversité des espèces potentiellement touchées par les expositions chimiques a été un défi permanent, non seulement avec les tests de toxicité traditionnels, mais aussi avec les nouvelles méthodes d’approche. Les progrès de la toxicologie comparative et prédictive ont fourni des cadres pour comprendre la sensibilité relative de différentes espèces, et les progrès technologiques dans les méthodes de calcul continuent d’accroître l’applicabilité de ces méthodes. Plusieurs stratégies ont été discutées au cours de la dernière décennie qui tirent parti des bases de données existantes sur les séquences de gènes et de protéines, ainsi que de la connaissance de cibles moléculaires chimiques spécifiques, pour soutenir les approches prédictives pour l’extrapolation interspécifique et améliorer les évaluations de l’innocuité chimique au-delà des organismes modèles typiques 5,6,7,8.

Pour faire progresser la science dans l’action, s’appuyer sur ces études fondamentales en toxicologie prédictive, prioriser les efforts d’essais chimiques et soutenir la prise de décision, l’outil SeqAPASS (Sequence Alignment to Predict Across Species Susceptibility) de l’Environmental Protection Agency des États-Unis a été créé. Cet outil est une application Web publique et gratuite qui utilise des dépôts publics d’informations sur les séquences de protéines en constante expansion pour prédire la susceptibilité chimique à travers la diversité des espèces⁹. Basé sur le principe selon lequel la susceptibilité intrinsèque relative d’une espèce à un produit chimique particulier peut être déterminée en évaluant la conservation des cibles protéiques connues de ce produit chimique, cet outil compare rapidement les séquences d’acides aminés protéiques d’une espèce ayant une sensibilité connue à toutes les espèces avec des données de séquence protéique existantes. Cette évaluation est complétée par trois niveaux d’analyse, y compris (1) la séquence d’acides aminés primaires, (2) le domaine fonctionnel et (3) les comparaisons de résidus d’acides aminés critiques, chacune nécessitant une connaissance plus approfondie de l’interaction chimique-protéine et fournissant une plus grande résolution taxonomique dans la prédiction de la susceptibilité. L’une des principales forces de SeqAPASS est que les utilisateurs peuvent personnaliser et affiner leur évaluation en ajoutant des sources de données supplémentaires pour la conservation des cibles en fonction de la quantité d’informations disponibles concernant l’interaction chimique-protéine ou protéine-protéine d’intérêt.

La première version a été publiée en 2016, ce qui a permis aux utilisateurs d’évaluer les séquences d’acides aminés primaires et les domaines fonctionnels de manière rationalisée pour prédire la sensibilité chimique et contenait des capacités minimales de visualisation des données (tableau 1). Il a été démontré que les différences individuelles d’acides aminés sont des déterminants importants des différences entre les espèces dans les interactions chimique-protéine, ce qui peut affecter la susceptibilité chimique^{des espèces 10,11,12}. Par conséquent, des versions ultérieures ont été développées pour prendre en compte les acides aminés critiques qui sont importants pour l’interaction chimique directe¹³. En réponse aux commentaires des intervenants et des utilisateurs, cet outil a fait l’objet d’une version annuelle avec de nouvelles fonctionnalités supplémentaires conçues pour répondre aux besoins des chercheurs et des organismes de réglementation en matière de résolution des problèmes liés à l’extrapolation interspécifique (tableau 1). Le lancement de la version 5.0 de SeqAPASS en 2020 a apporté des fonctionnalités centrées sur l’utilisateur qui intègrent des options de visualisation et de synthèse des données, des liens externes, des options de tableau récapitulatif et de rapport, ainsi que des fonctionnalités graphiques. Dans l’ensemble, les nouveaux attributs et capacités de cette version ont amélioré la synthèse des données, l’interopérabilité entre les bases de données externes et la facilité d’interprétation des données pour les prédictions de la sensibilité interspécifique.