Computationele modellering van retinale neuronen voor visueel protheseonderzoek - Fundamentele benaderingen

Visuele neuroprothesen zijn een groep apparaten die stimulaties (elektrisch, licht, enz.) leveren aan de neurale cellen in het visuele pad om fosfenen of het gevoel van het zien van het licht te creëren. Het is een behandelingsstrategie die al bijna een decennium klinisch wordt gebruikt voor mensen met permanente blindheid veroorzaakt door degeneratieve retinale ziekten. Typisch, een compleet systeem zou een externe camera bevatten die de visuele informatie rond de gebruiker vastlegt, een voeding en computereenheid om het beeld te verwerken en te vertalen naar een reeks elektrische pulsen, en een geïmplanteerde elektrode-array die het neurale weefsel verbindt en de elektrische pulsen aan de neurale cellen levert. Het werkingsprincipe maakt het mogelijk om een visuele neuroprothese op verschillende plaatsen langs het visuele pad van het netvlies naar de visuele cortex te plaatsen, zolang deze stroomafwaarts van het beschadigde weefsel is. Een meerderheid van het huidige onderzoek in visuele neuroprothesen richt zich op het verhogen van de effectiviteit van de stimulatie en het verbeteren van de ruimtelijke scherpte om een natuurlijker zicht te bieden.

In de inspanningen om de effectiviteit van de stimulatie te verbeteren, is computationele modellering een kosten- en tijdbesparende methode geweest om een protheseontwerp te valideren en de visuele uitkomst ervan te simuleren. Computationele modellering op dit gebied won aan populariteit sinds 1999 toen Greenberg¹ de reactie van een retinale ganglioncel op extracellulaire elektrische stimuli modelleerde. Sindsdien is computationele modellering gebruikt om de parameters van de elektrische puls ^2,3 of het geometrische ontwerp van de elektrode ^4,5 te optimaliseren. Ondanks de variatie in complexiteit en onderzoeksvragen, werken deze modellen door het bepalen van de elektrische spanningsverdeling in het medium (bijvoorbeeld neuraal weefsel) en het schatten van de elektrische respons die de neuronen in de buurt zullen produceren als gevolg van de elektrische spanning.

De elektrische spanningsverdeling in een geleider kan worden gevonden door de Poissonvergelijkingen⁶ op alle locaties op te lossen:

waarbij E het elektrische veld is, V de elektrische potentiaal, J de stroomdichtheid en σ de elektrische geleidbaarheid is. De in de vergelijking geeft een verloopoperator aan. In het geval van stationaire stroom worden de volgende randvoorwaarden aan het model opgelegd:

waarbij n de normaalwaarde is voor het oppervlak, Ω de grens vertegenwoordigt en I₀ de specifieke stroom. Samen creëren ze elektrische isolatie aan de buitengrenzen en creëren ze een stroombron voor een geselecteerde grens. Als we uitgaan van een monopolaire puntbron in een homogeen medium met een isotrope geleidbaarheid, kan de extracellulaire elektrische potentiaal op een willekeurige locatie worden berekend met⁷:

waarbij I_e de stroom is en de afstand tussen de elektrode en het meetpunt. Wanneer het medium inhomogeen of anisotroop is, of de elektrodearray meerdere elektroden heeft, kan een computationele suite om de vergelijkingen numeriek op te lossen handig zijn. Een eindige elementen modelleringssoftware⁶ verdeelt de volumegeleider in kleine secties die bekend staan als ‘elementen’. De elementen zijn met elkaar verbonden, zodat de effecten van verandering in het ene element verandering in andere beïnvloeden, en het lost de fysieke vergelijkingen op die dienen om deze elementen te beschrijven. Met de toenemende rekensnelheid van moderne computers kan dit proces binnen enkele seconden worden voltooid. Zodra de elektrische potentiaal is berekend, kan men vervolgens de elektrische respons van het neuron schatten.

Een neuron verzendt en ontvangt informatie in de vorm van elektrische signalen. Dergelijke signalen zijn er in twee vormen – graduele potentialen en actiepotentialen. Graduele potentialen zijn tijdelijke veranderingen in de membraanpotentiaal waarbij de spanning over het membraan positiever (depolarisatie) of negatiever (hyperpolarisatie) wordt. Graduele potentialen hebben meestal gelokaliseerde effecten. In cellen die ze produceren, zijn actiepotentialen alles-of-niets-reacties die lange afstanden kunnen afleggen over de lengte van een axon. Zowel graduele als actiepotentialen zijn gevoelig voor zowel de elektrische als de chemische omgeving. Een actiepotentiaalpiek kan worden geproduceerd door verschillende neuronale celtypen, waaronder de retinale ganglioncellen, wanneer een drempeltransmembraanpotentiaal wordt overschreden. Het actiepotentiaal spiking en propagatie activeren vervolgens synaptische overdracht van signalen naar downstream neuronen. Een neuron kan worden gemodelleerd als een kabel die is verdeeld in cilindrische segmenten, waarbij elk segment capaciteit en weerstand heeft als gevolg van het lipide bilayer membraan⁸. Een neuron computationeel programma⁹ kan de elektrische activiteit van een elektrisch-exciteerbare cel schatten door de cel in meerdere compartimenten te discreteren en het wiskundige model¹⁰ op te lossen:

In deze vergelijking is C_mde membraancapaciteit, V_e,n is de extracellulaire potentiaal op knooppunt n, V_i,n de intracellulaire potentiaal op knooppunt n, R_nde intracellulaire (longitudinale) weerstand op knooppunt n, en _I-ion is de ionische stroom die door de ionkanalen op knooppunt n gaat. De waarden van V uit het FEM-model worden geïmplementeerd als V_e,n voor alle knooppunten in het neuron wanneer de stimulatie actief is.

De transmembraanstromen van ionkanalen kunnen worden gemodelleerd met behulp van Hodgkin-Huxley-formuleringen¹¹:

waarbij g_i de specifieke geleiding van het kanaal is, V_m de transmembraanpotentiaal (V_i,n – V_e,n) en E_ion de omkeerpotentiaal van het ionenkanaal. Voor spanningsafhankelijke kanalen, zoals Na-kanaal, worden dimensieloze parameters, m en h, die de kans op het openen of sluiten van de kanalen beschrijven, geïntroduceerd:

waarbij de maximale membraangeleiding voor het specifieke ionkanaal is en de waarden van de parameters m en h worden bepaald door differentiaalvergelijkingen:

waarbij α_x en β_x spanningsafhankelijke functies zijn die de snelheidsconstanten van het ionkanaal definiëren. Ze hebben over het algemeen de vorm:

De waarden van de parameters in deze vergelijkingen, inclusief maximale geleiding, evenals de constanten A, B, C en D, werden meestal gevonden uit empirische metingen.

Met deze bouwstenen kunnen modellen van verschillende complexiteiten worden gebouwd door de beschreven stappen te volgen. Een FEM-software is nuttig wanneer de Poisson-vergelijking analytisch niet kan worden opgelost, zoals in het geval van inhomogene of anisotrope geleiding in de volumegeleider of wanneer de geometrie van de elektrodearray complex is. Nadat de extracellulaire potentiaalwaarden zijn opgelost, kan het neuronkabelmodel numeriek worden opgelost in de neuron computationele software. Het combineren van de twee software maakt de berekening van een complexe neuroncel of netwerk naar een niet-uniform elektrisch veld mogelijk.

Een eenvoudig tweestapsmodel van een retinale ganglioncel onder een suprachoroïdale stimulatie zal worden gebouwd met behulp van de bovengenoemde programma’s. In deze studie zal de retinale ganglioncel worden onderworpen aan een reeks magnituden van elektrische stroompulsen. De locatie van de cel ten opzichte van de stimulus wordt ook gevarieerd om de afstand-drempelrelatie weer te geven. Bovendien omvat de studie een validatie van het computationele resultaat tegen een in vivo studie van de corticale activeringsdrempel met behulp van verschillende groottes van stimulatie-elektrode¹², evenals een in vitro studie die de relatie tussen de elektrode-neuronafstand en de activeringsdrempel¹³ aantoont.