用α-氨基酸演示的计算化学文库的策划

图书馆 公式 其他限制 “早期”编码氨基酸 生成时间（毫秒） 结构 初 最后 1 格利 C2H5否2 包括 Gly 子结构 格利 192 84 1 2 威尔 电脑0-3H3-9 瓦尔， 阿拉， 伊莱， 勒伊 172 70 22 3 德斯特 电脑0-3O1-2H3-5 Asp， Glu， Ser， Thr 481 1928 254 4 专业版 C2-5NO2H7-11 包括 N-甲基或 N-内存子结构 专业版 4035 79777 16 5 VAIL_S PSC0-2H3-7 122 65 31 6 DEST_S PSC0-2O1-2H3 349 1075 79 7 Pro_S C2-4不锈钢2小时7-9 包括 N-甲基或 N-内存子结构 3999 75734 10 表 1：此示例中使用的复合库。 由公式1-4（Gly，VAIL，DEST和Pro）构建的库基于先前发表的“早期”编码氨基酸21的模糊公式，而从公式5-7构建的库（VAIL_S，DEST_S和Pro_S）基于公式2-4的变体，这些变体想象二价硫取代其中一个碳原子。结构计数反映了MAYGEN为每个分子式（“初始”）产生的分子数量，以及过滤掉具有不需要的亚结构的分子后剩余的分子数量（“最终”）。缩写：VAIL = 缬氨酸，丙氨酸，异亮氨酸，亮氨酸;DEST =天冬氨酸，谷氨酸，丝氨酸，苏氨酸;X_S = 二价硫取代文库X中的一个碳;氮-甲基X = N-甲基X。 上述一般方法应用于基于“早期”编码氨基酸的公式，遵循Meringer等人的过程.21 Badlist结构取自同一来源并转换为SMARTS字符串以轻松表示子结构模式。本例中未使用两个坏名单子结构：结构018（CH 3-CH-N）与本身不不稳定的脯氨酸近异构体匹配;结构106（R-C-C-OH，其中R=丙氨酸亚结构附着在β-碳上）与谷氨酸匹配，谷氨酸是一种编码氨基酸。除了这些化学式之外，还产生了以二价硫代替一个碳原子和两个氢原子的变体。出于性能原因，其中一些公式使用三价磷原子（例如，“假原子”）作为丙氨酸亚结构的β-碳的替代品。表1列出了本示例中生成的库，用于生成它们的公式以及其中包含的化合物数量。文库名称基于它们所衍生的编码氨基酸：使用3个字母的缩写（Gly = 甘氨酸，Pro = 脯氨酸）或单字母缩写（VAIL = 缬氨酸，丙氨酸，异亮氨酸，亮氨酸;DEST = 天冬氨酸，谷氨酸，丝氨酸，苏氨酸）。“_S”后缀表示硫在原始库的公式中被碳取代（例如，VAIL_S是用与VAIL相同的模糊公式构建的，但用二价硫代替其中一个碳）。 在使用MAYGEN生成结构后，所得文库被过滤为包含至少一个子结构的化合物包含在坏名单中。在此过滤之后，任何磷原子都被丙氨酸亚结构所取代。接下来，创建了所有结构的“封顶”版本，将乙酰基添加到N-末端，将N-甲基酰胺基添加到C-末端。这样做是为了消除对α-氨基酸主链中游离胺和羧酸基团的疏水性的影响。PaDEL描述符用于计算所有封顶结构的XLogP，并计算所有无上限结构的范德华体积（VABC）。 图 2 显示了由 VABC 和 XLogP 描述符定义的过滤文库的化学空间。在这里，可能的logP值的范围随着分子体积的增加而增加，即使在缺乏明确亲水性侧链的文库（例如，VAIL，Pro）中也是如此。具有烃侧链的编码氨基酸比其各自文库中体积相当的大多数其他氨基酸更具疏水性。Met和Cys似乎也是如此，与VAIL_S图书馆中其他具有类似卷的成员相比。具有羟基侧链（Ser和Thr）的编码氨基酸是DEST库的最小成员之一，Asp仅略大于Thr。 图3 和 图4 显示了当二价硫取代α-氨基酸侧链中的碳时对体积和logP的影响。硫取代导致所有文库中的分子体积略有增加（图3）。硫取代对logP的影响不如体积均匀（图4）。VAIL_S库的平均 logP 略低于 VAIL 库，但在其他任何一个库对（DEST 和 DEST_S、Pro 和 Pro_S）中都看不到这种效应。 图5 量化了代表公共子结构的伪原子对结构生成的影响;在这里，三价P在结构生成过程中取代了丙氨酸部分。在结构生成中使用伪原子大大减少了约3个数量级的结构数量（图5A），并且生成这些结构所需的总时间减少了1-2个数量级（图5B）。 图2：所有过滤氨基酸库的化学空间。 黑色标记代表来自不含硫的文库中的氨基酸;黄色标记代表来自富硫文库的氨基酸。圈子：韦尔和VAIL_S;正方形：德斯特和DEST_S;三角形：赞成和Pro_S;星：编码氨基酸。请注意，两种含硫编码氨基酸（Met和Cys）不被认为是“早期”氨基酸，但存在于VAIL_S库中。缩写：XLogP = 分配系数;VAIL = 缬氨酸，丙氨酸，异亮氨酸，亮氨酸;DEST =天冬氨酸，谷氨酸，丝氨酸，苏氨酸;X_S = 二价硫取代了文库 X 中的 一个碳，请点击此处查看此图的大图。 图 3：含硫和不含硫的文库的平均范德华体积（Å3）。 黑条表示不含硫的文库的平均体积（VAIL、DEST、Pro），而黄色条形表示这些文库的硫取代版本的平均体积（VAIL_S、DEST_S、Pro_S）。误差线显示标准偏差。缩写：VAIL = 缬氨酸，丙氨酸，异亮氨酸，亮氨酸;DEST =天冬氨酸，谷氨酸，丝氨酸，苏氨酸;X_S = 二价硫取代了文库 X 中的 一个碳，请点击此处查看此图的大图。 图 4：含硫和不含硫的文库的平均 XLogP 值。 黑条表示不含硫的库（VAIL、DEST、Pro），而黄色条表示这些库的硫取代版本（VAIL_S、DEST_S、Pro_S）。误差线显示标准偏差。缩写：XLogP = 分配系数;VAIL = 缬氨酸，丙氨酸，异亮氨酸，亮氨酸;DEST =天冬氨酸，谷氨酸，丝氨酸，苏氨酸;X_S = 二价硫取代了文库 X 中的 一个碳，请点击此处查看此图的大图。 图5：三价假原子对MAYGEN结构生成的影响。 所有测试都是在配备英特尔 i7-7700HQ 处理器（2.8 GHz）、16 GB RAM、不保存文件结构以及使用多线程的 -m 选项的 PC 上完成的。使用伪原子的测试使用模糊公式，如 表1所述。对于没有伪原子的测试，使用的模糊公式与 表1 中描述的相同，但有以下变化：P替换为N;碳含量增加了3;氢计数增加了7;氧计数增加2.黑条显示用伪原子生成的库;灰色条显示在没有伪原子的情况下生成的库。（A） 使用模糊公式生成的结构数量，该模糊公式用于构建VAIL和DEST文库，其中有和没有三价磷取代丙氨酸亚结构。（B） 构建 VAIL 和 DEST 文库所需的时间（以毫秒为单位），其中有和没有三价磷取代丙氨酸亚结构。缩写：VAIL = 缬氨酸，丙氨酸，异亮氨酸，亮氨酸;DEST =天冬氨酸，谷氨酸，丝氨酸，苏氨酸。 请点击此处查看此图的大图。 补充文件1：子结构筛选笔记本。请按此下载此档案。 补充文件 2：示例坏名单。请按此下载此档案。 补充文件3：样本好清单。 请按此下载此档案。 补充文件 4：伪原子替换笔记本。请按此下载此档案。 补充文件5：氨基酸封盖笔记本。 请按此下载此档案。