ゼブラフィッシュにおけるプラチナおよびルテニウム系化合物曝露の線量取り込みは、より広い用途の誘導結合プラズマ質量分析法による

金属および金属ベースの化合物は、薬理学的および毒物学的関連性を有し続けている。重金属曝露の有病率と健康への影響は、1960年代以来科学的調査を指数関数的に増加させ、2021年には過去最高に達しました。飲料水、大気汚染、職業ばく露中の重金属の濃度は、世界中の規制限界を超えており、ヒ素、カドミウム、水銀、クロム、鉛、その他の金属の問題として残っています。環境曝露を定量化し、病理学的発達を分析するための新規な方法は、引き続き高い需要がある^1,2,3。

逆に、医療分野では、様々な金属の生理化学的性質を臨床治療に活用してきました。金属ベースの薬物または金属製剤は、薬用目的の豊富な歴史を有し、様々な疾患に対する活性を示しており、化学療法薬⁴として最高の成功を収めている。メタロドラッグの中で最も有名なシスプラチンは、世界保健機関(WHO)が世界の必須薬の1つと見なしているPtベースの抗がん剤です⁵。2010年、シスプラチンおよびそのPt誘導体は、いくつかの癌において最大90%の成功率を有し、化学療法レジメンの約50%で使用された⁶、^7、8。Ptベースの化学療法薬は反論の余地のない成功を収めてきましたが、用量制限の毒性は、洗練された生物学的送達と活性を有する代替金属ベースの薬物の研究を開始しました。これらの代替物のうち、Ru系化合物は、^最も普及している9、¹⁰、^11、12となっている。

金属薬理学的およびトキシコキネティック研究の必要性の速度に追いつくためには、新しいモデルと方法論が必要です。ゼブラフィッシュモデルは複雑さとスループットの交差点にあり、70%の遺伝子相同性を保持した繁殖力の高い脊椎動物である¹³。このモデルは薬理学および毒物学における資産であり、リード発見、標的同定、および機構的活性のための様々な化合物の広範なスクリーニング14,15,16,17を有する。しかし、化学物質のハイスループットスクリーニングは、通常、水媒介性曝露に依存しています。取り込みが溶液中の化合物の物理化学的特性(すなわち、光分解、溶解性)に基づいて可変であり得ることを考えると、これは用量送達および応答を相関させる大きな制限となり得る。

より高い脊椎動物との用量の比較のためのこの制限を克服するために、ゼブラフィッシュ幼虫組織中の微量金属濃度を分析する方法論が設計された。ここで、致死的および致死的エンドポイントの用量反応曲線を、シスプラチンおよび新規Ruベースの抗癌化合物について評価した。致死性および孵化遅延は、公称濃度0、3.75、7.5、15、30、および60mg/Lシスプラチンについて評価した。生物組織におけるPt蓄積はICPMS分析によって決定され、各用量の生物摂取量は生物当たり0.05、8.7、23.5、59.9、193.2、および461.9ng(Pt)であった。さらに、ゼブラフィッシュの幼虫は0、3.1、6.2、9.2、12.4 mg/LのPMC79に曝露された。これらの濃度は、0、0.17、0.44、0.66、および0.76 mg/LのRuを含むと分析的に決定された。このプロトコルはまた、ゼブラフィッシュ組織と比較して、幼虫の絨毛膜中に隔離されたPtの濃度の区別を可能にした。この方法論は、十分に確立された化学療法と新規化合物との間の薬物および毒物動態活性の比較のための信頼できる堅牢なデータを提供することができた。この方法は、幅広い金属および金属系化合物に適用することができる。