زرع والتحكم في الأنظمة اللاسلكية الخالية من البطاريات لربط الأعصاب الطرفية
Summary
هذا بروتوكول للزرع الجراحي وتشغيل واجهة تعمل بالطاقة اللاسلكية للأعصاب الطرفية. نوضح فائدة هذا النهج مع أمثلة من محفزات الأعصاب الموضوعة على العصب الوركي أو العصب الحجابي للفئران.
Abstract
كثيرا ما تستخدم واجهات الأعصاب الطرفية في علم الأعصاب التجريبي والطب التجديدي لمجموعة واسعة من التطبيقات. يمكن أن تكون هذه الواجهات مستشعرات أو مشغلات أو كليهما. يجب أن ترتبط الطرق التقليدية لربط الأعصاب الطرفية بنظام خارجي أو تعتمد على طاقة البطارية التي تحد من الإطار الزمني للتشغيل. مع التطورات الأخيرة لواجهات الأعصاب الطرفية اللاسلكية الخالية من البطاريات والقابلة للزرع بالكامل ، يمكن لفئة جديدة من الأجهزة أن توفر إمكانات تتطابق أو تتجاوز تلك الموجودة في سلائفها السلكية أو التي تعمل بالبطارية. تصف هذه الورقة طرق (i) الزرع الجراحي و (ii) تشغيل هذا النظام والتحكم فيه لاسلكيا في الفئران البالغة. تم اختيار نماذج العصب الوركي والحجابي كأمثلة لتسليط الضوء على تنوع هذا النهج. توضح الورقة كيف يمكن للواجهة العصبية الطرفية أن تثير إمكانات عمل العضلات المركبة (CMAPs) ، وتقدم بروتوكول تحفيز كهربائي علاجي ، وتتضمن قناة لإصلاح إصابة الأعصاب الطرفية. توفر هذه الأجهزة خيارات علاجية موسعة للتحفيز العلاجي بجرعة واحدة أو جرعة متكررة ويمكن تكييفها مع مجموعة متنوعة من مواقع الأعصاب.
Introduction
تحدث إصابات الأعصاب الطرفية الرضحية (PNIs) في الولايات المتحدة بمعدل سنوي يبلغ حوالي 200000 سنويا1. معظم المرضى الذين يعانون من PNIs يتركون مع إعاقات وظيفية دائمة. في أسوأ حالاته ، قد يؤدي هذا إلى شلل العضلات ويؤدي إلى ألم الأعصاب المقاوم للعلاج الشديد لدرجة أن المرضى على استعداد للخضوع لبتر الأطراف كعلاج2. أكبر عقبة أمام تحسين نتائج PNI هي أن تجديد المحور العصبي بطيء جدا مقارنة بالمسافات التي يجب أن ينمو فيها مرة أخرى. على سبيل المثال، ينمو محور عصبي بشري بالغ بمعدل 1 مم/يوم ولكن قد يضطر إلى التجدد عبر مسافات >1000 مم في حالة وجود آفة في الطرف القريب.
في الممارسة السريرية الحالية ، ~ 50٪ من PNIs تتطلب إصلاحا جراحيا3. لتجديد الأعصاب بنجاح ، يجب أن تنمو المحاور العصبية (i) عبر موقع الآفة (أي عبور الفجوة) ثم (ii) تتجدد أسفل المسار العصبي للوصول إلى هدف العضو النهائي (أي إعادة النمو البعيد) (الشكل 1). لا توجد أدوية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ثبت أنها تسرع تجديد الأعصاب. لقد تغير الوضع الراهن للإدارة السريرية ل PNI بشكل تدريجي فقط على مدى العقود العديدة الماضية ويقتصر على التحسينات التقنية للطرق الجراحية مثل عمليات نقل العصب الحركي البعيد لتقليل المسافة التي يجب أن تقطعها المحاور العصبية المجددة4 ، أو قنوات الأعصاب الاصطناعية “خارج الرف” للحالات التي يتراجع فيها العصب القريب ولا يمكن خياطته مباشرة معا5. ومع ذلك ، كانت هناك أربع تجارب سريرية عشوائية على التحفيز الكهربائي العلاجي المطبق على الأعصاب بعد الجراحة ، والتي كانت دراسات أحادية المركز بقيادة الدكتور ك. مينغ تشان في جامعة ألبرتا والتي أظهرت تحسنا ملحوظا في إعادة تعصيب العضلات6،7،8 أو الجلد9. تم تنفيذ العمل التأسيسي لبروتوكول التحفيز الكهربائي هذا في القوارض10،11 ، حيث ثبت أن التحفيز الكهربائي يعمل على وجه التحديد من خلال تعزيز عبور الفجوة (الشكل 1) ولكن ليس إعادة النمو البعيد12،13،14،15.
كان الوضع الجراحي لأقطاب الأسلاك عبر الجلد المستخدمة في جميع التجارب السريرية العشوائية الأربع للتحفيز الكهربائي ضروريا لأن آثاره تعتمد على توصيل تيار كاف لإزالة استقطاب جسم الخلية العصبية عند 20 هرتز بشكل مستمر لمدة 1 ساعة11. في الممارسة السريرية ، لا يمكن تحمل بروتوكول التحفيز الكهربائي هذا لمعظم المرضى بالشدة المطلوبة عبر أقطاب كهربائية محفزة للسطح على الجلد بسبب الألم. هناك مخاطر غير تافهة مرتبطة بتشغيل الأقطاب الكهربائية عبر الجلد بعد الجراحة ، مثل عدوى الجرح العميق أو الإزاحة العرضية للأسلاك من الأعصاب أثناء نقل المريض من غرفة العمليات (OR). بالإضافة إلى ذلك ، فإن التكلفة العالية لوقت غرفة العمليات نفسها هي مثبطة ضد محاولة ذلك في هذا الإعداد بدلا من أثناء التعافي الحاد بعد العملية الجراحية. تظهر فئة جديدة من واجهات الأعصاب الطرفية اللاسلكية الخالية من البطاريات والقابلة للزرع بالكامل لمعالجة هذا القصور في واجهات الأعصاب الطرفية الحالية.
تستعد هذه الفئة الجديدة من الأنظمة الإلكترونية اللاسلكية القابلة للزرع لزيادة سهولة ومرونة جرعات التحفيز الكهربائي وكسر الحواجز التي تحول دون تنفيذها السريري على نطاق أوسع. تصف هذه الورقة طرق (i) الزرع الجراحي و (ii) تشغيل هذا النظام والتحكم فيه لاسلكيا في نماذج الأعصاب الوركية والحجيبة للفئران البالغة. يوضح كيف يمكن لواجهة الأعصاب الطرفية أن تثير CMAPs ، وتقدم بروتوكول تحفيز كهربائي علاجي ، وحتى تعمل كقناة لإصلاح الأعصاب الطرفية. يمكن تكييف البروتوكولات هنا مع المتغيرات الأخرى لهذه التقنية التي يمكنها توصيل نبضات ضوئية للتعديل العصبي بوساطة علم البصريات16 ، أو إطلاق الدواء الخاضع للرقابة17 ، أو نوبات متكررة من التحفيز الكهربائي بمرور الوقت18,19.
Protocol
Representative Results
Discussion
تصف هذه الورقة خطوات الزرع الجراحي وتشغيل واجهات الأعصاب الطرفية اللاسلكية الخالية من البطاريات والقابلة للزرع بالكامل في نموذج العصب الوركي والحجابي للفئران. نوضح كيف يمكن استخدام هذه الفئة الجديدة من الغرسات الطبية الحيوية لتقديم نموذج تحفيز كهربائي علاجي يظهر أنه يعزز تجديد المحور العصبي في الدراسات قبل السريرية والسريرية (للمراجعة ، انظر22). هذا البروتوكول غير معقد ويمكن استقرائه لنماذج حيوانية أصغر ، مثل الفئران21 ، بالإضافة إلى أجهزة لاسلكية أخرى خالية من البطاريات وقابلة للزرع بالكامل مع وظائف تشمل واجهات الأعصاب الطرفية الإلكترونية الضوئية والموائع الدقيقة18،23،24،25،26،27،28،29،30. كما تم إثبات النهج باستخدام العصب الوركي للقوارض ، وهو النموذج التجريبي الأكثر شيوعا31.
وقد ظهر تنوع هذا النهج عندما يتم تكييفه للتفاعل مع العصب الحجابي ، والذي نادرا ما يستخدم كنموذج لإصابة الأعصاب الطرفية32 ، ربما لأنه مشكلة سريرية غير معترف بها إلى حد كبير33،34،35. أصبح تشخيص إصابات العصب الحجابي وإعادة التأهيل قضية مهمة خلال جائحة COVID-1936،37،38. من غير المعروف حاليا ما إذا كان يمكن زيادة تجديد المحاور العصبية الحجابي والتعافي من شلل الحجاب الحاجز من خلال نموذج التحفيز الكهربائي القصير منخفض التردد. ومع ذلك ، فإن التحفيز الكهربائي للعصب الحجابي لسرعة عضلات الحجاب الحاجز هو خيار ثابت لفشل الجهاز التنفسي في المرضى الذين يعانون من الشلل الرباعي من إصابة الحبل الشوكي العنقيالعالية 39،40،41،42،43. ويجري استكشاف مؤشرات أخرى، بما في ذلك فطام جهاز التنفس الصناعي بعد الإصابة بمرض خطير44.
يجب التأكيد على العديد من الخطوات الحاسمة لضمان التشغيل الجيد للنظام المزروع. أولا ، من المهم تجنب استخدام الكثير من القوة على المكونات الإلكترونية الرقيقة للأجهزة عند التعامل معها لمنع إزالة عزل الرصاص أو الالتواء أو الكسر. بعد ذلك ، من المهم تحديد موقع ملف حصادة طاقة التردد اللاسلكي بدقة على الجلد المغطي. ثالثا ، تسمح المحاذاة الدقيقة لملف النقل لمصدر طاقة التردد اللاسلكي الخارجي عبر ملف حصادة الطاقة للجهاز المزروع بمشبك معقوفة بالتشغيل المستقر. أخيرا ، لتأكيد التحفيز الكهربائي بالإضافة إلى الملاحظة البصرية لارتعاش العضلات ، يوصى بالمراقبة الفسيولوجية العصبية الدورية. في حالة التشريح الأكثر تعقيدا للعصب الحجابي في الرقبة ، يساعد التأكيد الفيزيولوجي الكهربي في إثبات أن العصب الصحيح قد تم عزله (الشكل 6).
إلى جانب المحفزات الكهربائية اللاسلكية الخالية من البطاريات الموضحة في هذه الورقة18،19،21 ، من المحتمل أن تشترك العديد من الأجهزة الأخرى في نفس الإجراءات. على سبيل المثال ، نظرا لأن الأقطاب الكهربائية المصممة للزرع في الأعصاب البلعومية والمبهمة لتسجيل الإشارات بشكل مزمن من الجهاز العصبي الوديواللاودي 30،45،46 تشترك في منطقة جراحية مماثلة مع العصب الحجابي ، يمكن تكييف هذا البروتوكول لزرعها. تعد المحفزات اللاسلكية المتوافقة حيويا طويلة المدى للأعصاب الطرفية ، مثل ReStore ، أدوات رائعة للبقاء في مكانها وتحفيز الأعصاب حسب الحاجة25،47،48،49،50. كما تم الإبلاغ عن غرسات تسجيل لاسلكية متعددة القنوات ذات صلة51. بشكل عام ، نعتقد أنه يمكن تكييف بروتوكولات التحفيز الجراحي والكهربائي هذه كمعيار لجميع واجهات الأعصاب المحيطية اللاسلكية المتعلقة بالتحفيز الكهربائي أو التسجيل.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
استخدم هذا العمل منشأة NUFAB التابعة لمركز NUANCE بجامعة نورث وسترن ، والتي تلقت دعما من SHyNE Resource (NSF ECCS-1542205) ، و IIN ، وبرنامج MRSEC في Northwestern (NSF DMR-1720139). استفاد هذا العمل من مرفق MatCI المدعوم من برنامج MRSEC التابع للمؤسسة الوطنية للعلوم (DMR-1720139) في مركز أبحاث المواد بجامعة نورث وسترن. تعترف CF بالدعم المقدم من معهد يونيس كينيدي شرايفر لصحة الطفل والتنمية البشرية التابع للمعاهد الوطنية للصحة (المنحة رقم R03HD101090) والمؤسسة الأمريكية العصبية العضلية (منحة التنمية). يقر ي. ه. بالدعم المقدم من مؤسسة العلوم الوطنية (رقم المنحة. CMMI1635443). تم دعم هذا العمل من قبل معهد كويري سيمبسون للإلكترونيات الحيوية في جامعة نورث وسترن.
Materials
| Amplifier | Electronics & Innovation | 201L | |
| Arbitrary Waveform Generator | RIGOL | DG1032Z | 30 MHz, 2 Channel, 200 MS/s, 14bit Resolution, 8 Mpts |
| Bupivacaine | Pfizer | 655317 | Marcaine, 0.5% |
| Copper/polyimide/copper | Pyralux | AP8535R | 18 µm thick top and bottom copper, 75 µm thick polyimide |
| EMG recording device | Natus | Nicolet VikingQuest | |
| EPOXY MARINE | Loctite | ||
| Isoflurane, USP | Butler Schein Animal Health | 1040603 | ISOTHESIA |
| Meloxicam | covetrus | 5mg/ml | |
| Needle electrodes | Technomed USA Inc. | TE/B50600- 001 | |
| PDMS (Silicone Elastomer Kit) | DOW | SYLGARD™ 184 | |
| ProtoLaser U4 | LPKF | U4 | |
| Puralube Vet Ointment Sterile Ocular Lubricant | Puralube | 83592 | |
| Waveform generator | Agilent Technologies | Agilent 33250A |
References
- Scholz, T., et al. Peripheral nerve injuries: an international survey of current treatments and future perspectives. Journal of Reconstructive Microsurgery. 25 (6), 339-344 (2009).
- Ayyaswamy, B., et al. Quality of life after amputation in patients with advanced complex regional pain syndrome: a systematic review. EFORT Open Reviews. 4 (9), 533-540 (2019).
- Kim, D. H., et al. Management and outcomes in 353 surgically treated sciatic nerve lesions. Journal of Neurosurgery. 101 (1), 8-17 (2004).
- Mackinnon, S. E. Donor distal, recipient proximal and other personal perspectives on nerve transfers. Hand Clinics. 32 (2), 141-151 (2016).
- Safa, B., Buncke, G. Autograft substitutes: conduits and processed nerve allografts. Hand Clinics. 32 (2), 127-140 (2016).
- Barber, B., et al. Intraoperative Brief Electrical Stimulation of the Spinal Accessory Nerve (BEST SPIN) for prevention of shoulder dysfunction after oncologic neck dissection: a double-blinded, randomized controlled trial. Journal of Otolaryngology – Head & Neck Surgery. 47 (1), 7 (2018).
- Power, H. A., et al. Postsurgical electrical stimulation enhances recovery following surgery for severe cubital tunnel syndrome: a double-blind randomized controlled trial. Neurosurgery. 86 (6), 769-777 (2020).
- Gordon, T., et al. Brief post-surgical electrical stimulation accelerates axon regeneration and muscle reinnervation without affecting the functional measures in carpal tunnel syndrome patients. Experimental Neurology. 223 (1), 192-202 (2010).
- Wong, J. N., et al. Electrical stimulation enhances sensory recovery: a randomized controlled trial. Annals of Neurology. 77 (6), 996-1006 (2015).
- Nix, W. A., Hopf, H. C. Electrical stimulation of regenerating nerve and its effect on motor recovery. Brain Research. 272 (1), 21-25 (1983).
- Al-Majed, A. A., et al. Brief electrical stimulation promotes the speed and accuracy of motor axonal regeneration. Journal of Neuroscience. 20 (7), 2602-2608 (2000).
- Witzel, C., et al. Electrical nerve stimulation enhances perilesional branching after nerve grafting but fails to increase regeneration speed in a murine model. Journal of Reconstructive Microsurgery. 32 (6), 491-497 (2016).
- Witzel, C., Rohde, C., Brushart, T. M. Pathway sampling by regenerating peripheral axons. Journal of Comparative Neurology. 485 (3), 183-190 (2005).
- Brushart, T. M., et al. Electrical stimulation promotes motoneuron regeneration without increasing its speed or conditioning the neuron. Journal of Neuroscience. 22 (15), 6631-6638 (2002).
- Franz, C. K., Rutishauser, U., Rafuse, V. F. Intrinsic neuronal properties control selective targeting of regenerating motoneurons. Brain. 131, 1492-1505 (2008).
- Park, S. I., et al. stretchable, fully implantable miniaturized optoelectronic systems for wireless optogenetics. Nature Biotechnology. 33 (12), 1280-1286 (2015).
- Koo, J., et al. Wirelessly controlled, bioresorbable drug delivery device with active valves that exploit electrochemically triggered crevice corrosion. Science Advances. 6 (35), (2020).
- Koo, J., et al. Wireless bioresorbable electronic system enables sustained nonpharmacological neuroregenerative therapy. Nature Medicine. 24 (12), 1830-1836 (2018).
- Choi, Y. S., et al. Stretchable, dynamic covalent polymers for soft, long-lived bioresorbable electronic stimulators designed to facilitate neuromuscular regeneration. Nature Communications. 11 (1), 5990 (2020).
- Hingne, P. M., Sluka, K. A. Differences in waveform characteristics have no effect on the antihyperalgesia produced by transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) in rats with joint inflammation. Journal of Pain. 8, 251-255 (2007).
- Guo, H., et al. Advanced materials in wireless, implantable electrical stimulators that offer rapid rates of bioresorption for peripheral axon regeneration. Advanced Functional Materials. 31 (29), 2102724 (2021).
- Zuo, K. J., et al. Electrical stimulation to enhance peripheral nerve regeneration: Update in molecular investigations and clinical translation. Experimental Neurology. 332, 113397 (2020).
- Zhang, Y., et al. Battery-free, fully implantable optofluidic cuff system for wireless optogenetic and pharmacological neuromodulation of peripheral nerves. Science Advances. 5 (7), (2019).
- Montgomery, K. L., et al. Wirelessly powered, fully internal optogenetics for brain, spinal and peripheral circuits in mice. Nature Methods. 12 (10), 969-974 (2015).
- Seo, D., et al. Wireless recording in the peripheral nervous system with ultrasonic neural dust. Neuron. 91 (3), 529-539 (2016).
- Neely, R. M., et al. Recent advances in neural dust: towards a neural interface platform. Current Opinion in Neurobiology. 50, 64-71 (2018).
- Mickle, A. D., et al. A wireless closed-loop system for optogenetic peripheral neuromodulation. Nature. 565 (7739), 361-365 (2019).
- Khalifa, A., et al. The microbead: a 0.009 mm(3) implantable wireless neural stimulator. IEEE Transactions on Biomedical Circuits and Systems. 13 (3), 971-985 (2019).
- Jeong, J. W., et al. Wireless optofluidic systems for programmable in vivo pharmacology and optogenetics. Cell. 162 (3), 662-674 (2015).
- Yao, G., et al. Effective weight control via an implanted self-powered vagus nerve stimulation device. Nature Communications. 9 (1), 5349 (2018).
- Repair Brushart, M. . Nerve Repair. , (2012).
- Laskowski, M. B., Sanes, J. R. Topographically selective reinnervation of adult mammalian skeletal muscles. Journal of Neuroscience. 8 (8), 3094-3099 (1988).
- Boon, A. J., et al. Sensitivity and specificity of diagnostic ultrasound in the diagnosis of phrenic neuropathy. Neurology. 83 (14), 1264-1270 (2014).
- Farr, E., D’Andrea, D., Franz, C. K. Phrenic nerve involvement in neuralgic amyotrophy (Parsonage-Turner syndrome). Sleep Medicine Clinics. 15 (4), 539-543 (2020).
- Mandoorah, S., Mead, T. Phrenic Nerve Injury. StatPearls. , (2021).
- Patel, Z., et al. Diaphragm and phrenic nerve ultrasound in COVID-19 patients and beyond: imaging technique, findings, and clinical applications. Journal of Ultrasound in Medicine. , (2021).
- Farr, E., et al. Short of breath for the long haul: diaphragm muscle dysfunction in survivors of severe COVID-19 as determined by neuromuscular ultrasound. medRxiv. , (2020).
- Fernandez, C. E., et al. Imaging review of peripheral nerve injuries in patients with COVID-19. Radiology. 298 (3), 117-130 (2021).
- Elefteriades, J. A., et al. Long-term follow-up of bilateral pacing of the diaphragm in quadriplegia. New England Journal of Medicine. 326 (21), 1433-1444 (1992).
- Elefteriades, J. A., et al. Long-term follow-up of pacing of the conditioned diaphragm in quadriplegia. Pacing and Clinical Electrophysiology: PACE 2002. 25 (6), 897-906 (2002).
- Glenn, W. W., et al. Ventilatory support by pacing of the conditioned diaphragm in quadriplegia. New England Journal of Medicine. 310 (18), 1150-1155 (1984).
- Garrido-Garcia, H., et al. Treatment of chronic ventilatory failure using a diaphragmatic pacemaker. Spinal Cord. 36 (5), 310-314 (1998).
- Romero, F. J., et al. Long-term evaluation of phrenic nerve pacing for respiratory failure due to high cervical spinal cord injury. Spinal Cord. 50 (12), 895-898 (2012).
- Vashisht, R., Chowdhury, Y. S. Diaphragmatic Pacing. StatPearls. , (2021).
- McCallum, G. A., et al. Chronic interfacing with the autonomic nervous system using carbon nanotube (CNT) yarn electrodes. Scientific Reports. 7 (1), 11723 (2017).
- Zhang, Y., et al. Climbing-inspired twining electrodes using shape memory for peripheral nerve stimulation and recording. Science Advances. 5 (4), 1066 (2019).
- Sivaji, V., et al. ReStore: A wireless peripheral nerve stimulation system. Journal of Neuroscience Methods. 320, 26-36 (2019).
- Tanabe, Y., et al. High-performance wireless powering for peripheral nerve neuromodulation systems. PLoS One. 12 (10), 0186698 (2017).
- MacEwan, M. R., et al. Therapeutic electrical stimulation of injured peripheral nerve tissue using implantable thin-film wireless nerve stimulators. Journal of Neurosurgery. 130 (2), 486-495 (2019).
- Lee, B., et al. An implantable peripheral nerve recording and stimulation system for experiments on freely moving animal subjects. Scientific Reports. 8 (1), 6115 (2018).
- Deshmukh, A., et al. Fully implantable neural recording and stimulation interfaces: Peripheral nerve interface applications. Journal of Neuroscience Methods. 333, 108562 (2020).
