Radiosynthèse du 1-(2-[^18F]fluoroéthyl)-L-tryptophane à l’aide d’un protocole à un pot en deux étapes

Chez l’homme, le tryptophane est un composant essentiel de l’alimentation quotidienne. Le tryptophane est principalement métabolisé par la voie de la kynurénine (KP). Le KP est catalysé par deux enzymes limitant le débit, l’indoleamine 2, 3-dioxygénase (IDO) et la tryptophane 2, 3-dioxygénase (TDO). Plus de 95% du tryptophane est converti en kynurénine et ses métabolites en aval, générant finalement du nicotinamide adénine dinucléotide, essentiel à la transduction de l’énergie cellulaire. Le KP est un régulateur clé du système immunitaire et un régulateur important de la neuroplasticité et des effets neurotoxiques1,2. Le métabolisme anormal du tryptophane est impliqué dans divers troubles neurologiques, oncologiques, psychiatriques et métaboliques; par conséquent, les analogues du tryptophane radiomarqués ont été largement utilisés dans les recherches cliniques. Les deux radiotraceurs de tryptophane les plus courants étudiés cliniquement sont ^{le 11C-α-méthyl-L-tryptophane} ([^11C]AMT) et ^{le 11C-5-hydroxytryptophane} (^11C-5-HTP)³.

Dans les années 1990, le 11C-5-HTP a été utilisé pour visualiser les tumeurs neuroendocrines sécrétant de la ^sérotonine4 et pour diagnostiquer et surveiller le traitement de l’adénocarcinome prostatique hormono-réfractaire métastatique5. Plus tard, il a été utilisé comme outil d’imagerie pour la quantification du système sérotoninergique dans le pancréas endocrinien6. ¹¹ Le C-5-HTP a également été un traceur prometteur pour la détection non invasive d’îlots viables dans la transplantation intraportaire d’îlots et le diabète de type ^27,8. Au cours des deux dernières décennies, de nombreux acides aminés radiomarqués ont progressé vers l’investigation ^clinique9,10. En particulier, l’analogue du tryptophane marqué au carbone 11 [^11C]AMT a reçu une attention particulière pour la cartographie de la synthèse de la sérotonine ^{cérébrale11,12,13,14} et pour la localisation des foyers épileptiques, des tumeurs épileptogènes, du complexe de sclérose tubéreuse, des gliomes et des cancers du sein15,16,17,18,19,20 ^,21,22,23,24,25,26. [^11C] L’AMT a également une absorption élevée dans diverses tumeurs de bas et de haut grade chez les ^enfants27. En outre, l’analyse du traceur cinétique de [^11C]AMT chez des sujets humains a été utilisée pour différencier et classer diverses tumeurs et différencier le gliome des lésions tissulaires radio-induites15. [^11C] L’imagerie guidée par AMT montre des avantages cliniques significatifs dans les troubles ^{cérébraux3,25}. Cependant, en raison de la courte demi-vie du carbone 11 (20 min) et des procédures laborieuses de radiosynthèse, l’utilisation de l’AMT [^11C] est limitée aux quelques centres PET dotés d’un cyclotron sur place et d’une installation de radiochimie.

Le fluor-18 a une demi-vie favorable de 109,8 min, par rapport à la demi-vie de 20 min du carbone-11. De plus en plus, les efforts se sont concentrés sur le développement de radiotraceurs marqués au fluor 18 pour le métabolisme du tryptophane3,28. Au total, 15 radiotraceurs de tryptophane radiomarqués au fluor 18 ont été signalés en termes de radiomarquage, de mécanismes de transport, de stabilité in vitro et in vivo, de biodistribution et d’absorption tumorale dans les xénogreffes. Cependant, une défluoration in vivo rapide a été observée pour plusieurs traceurs, y compris le 4-, 5-, et 6-[^18F]fluorotryptophane, empêchant toute traduction clinique ^{ultérieure29}. Le 5-[^18F]Fluoro-α-méthyltryptophane (5-[^18F]FAMT) et le 1-(2-[^18F]fluoroéthyl)-L-tryptophane (L-[^18F]FETrp, également connu sous le nom d’acide (S)-2-amino-3-(1-(2-[^18F]fluoroéthyl)-1H-indol-3-yl)propanoïque, poids moléculaire 249,28 g/mole), sont les deux radiotraceurs les plus prometteurs avec une cinétique in vivo favorable dans les modèles animaux et un grand potentiel pour surpasser [¹¹ C]AMT pour l’évaluation des conditions cliniques avec métabolisme dérégulé du ^{tryptophane28}. 5-[^18F]FAMT a montré une absorption élevée dans les xénogreffes tumorales IDO1 positives de souris immunodéprimées et est plus spécifique à l’imagerie du KP que [^11C]^AMT28,30. Cependant, la stabilité in vivo du 5-[^18F]FAMT demeure une préoccupation potentielle, car aucune donnée de défluoration in vivo n’a été rapportée au-delà de 30 minutes après l’injection du ^traceur30.

Une étude préclinique dans un modèle murin de médulloblastome génétiquement modifié a montré que, par rapport au 18F-fluorodésoxyglucose (^18F-FDG), le L-[^18F]FETrp présentait une accumulation élevée dans les tumeurs cérébrales, une fluoration in vivo négligeable et une faible absorption de fond, démontrant un rapport cible/non cible ^{supérieur31,32}. Des études de dosimétrie par rayonnement chez la souris ont indiqué que le L-[^18F]FETrp avait une exposition à la dosimétrie favorable d’environ 20 % inférieure à celle du traceur PET ^{18F-FDG clinique33}. En accord avec les résultats d’autres chercheurs, les données de l’étude préclinique fournissent des preuves substantielles pour soutenir la traduction clinique de L-[^18F]FETrp pour l’étude du métabolisme anormal du tryptophane chez les humains atteints de troubles cérébraux tels que l’épilepsie, la neuro-oncologie, l’autisme et la sclérose tubéreuse28,31,32,33,34,35,36 . Une comparaison globale entre les trois traceurs les plus largement étudiés pour le métabolisme du tryptophane, 11C-5-HTP, [^11C]AMT et L-[^18F]FETrp, est présentée dans le tableau 1. Le 11C-5-HTP et le [^11C]AMT ont tous deux une demi-vie courte et des procédures de radiomarquage laborieuses. Un protocole pour la radiosynthèse de L-[^18F]FETrp utilisant une approche à un pot, deux étapes est décrit ici. Le protocole comprend l’utilisation d’une petite quantité de précurseur de radiomarquage, d’un petit volume de solvants de réaction, d’une faible charge de K222 toxique et d’une phase mobile injectable et respectueuse de l’environnement pour la purification et la formulation facile.