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Neuroscience

Estimulação de corrente direta transcraniana (tDCS) para aprimoramento da memória

Published: September 18, 2021
doi:
10.3791/62681
, ,
1Institute for Medical Research, Human Neuroscience Group,University of Belgrade, 2Faculty of Philosophy, Institute of Psychology,University of Belgrade

Summary

Um protocolo para aprimoramento da memória usando estimulação de corrente direta transcraniana (tDCS) visando cortices dorsolateral pré-frontal e parietal posterior, como nódulos cortical núcleo dentro da rede hipocampo-cortical, é apresentado. O protocolo tem sido bem avaliado em estudos de participantes saudáveis e também é aplicável à pesquisa de envelhecimento e demência.

Abstract

O aprimoramento da memória é um dos grandes desafios da neurociência cognitiva e neuroreabilitação. Entre várias técnicas utilizadas para o aprimoramento da memória, a estimulação transcraniana de corrente direta (TDCS) está emergindo como uma ferramenta especialmente promissora para o aprimoramento das funções de memória de forma não invasiva. Aqui, apresentamos um protocolo tDCS que pode ser aplicado para o aprimoramento da memória em estudos de participantes saudáveis, bem como em pesquisas de envelhecimento e demência. O protocolo usa a fraca corrente anodal constante para estimular alvos corticais dentro da rede funcional cortico-hipocampal envolvida em processos de memória. O eletrodo alvo é colocado no córtex parietal posterior (PPC) ou no córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC), enquanto o eletrodo de retorno é colocado extracranialmente (ou seja, na bochecha contralateral). Além disso, delineamos um método mais avançado de tDCS oscilatório, imitando um ritmo cerebral natural para promover funções de memória dependentes do hipocampo, que podem ser aplicadas de forma personalizada e não personalizada. Apresentamos resultados ilustrativos de melhoria da memória associativa e de trabalho após sessões únicas de tDCS (20 minutos) nas quais as montagens de eletrodos descritas foram utilizadas com intensidades atuais entre 1,5 mA e 1,8 mA. Finalmente, discutimos passos cruciais no protocolo e decisões metodológicas que devem ser tomadas ao projetar um estudo tDCS sobre memória.

Introduction

A memória desempenha um papel vital no funcionamento cotidiano, pois permite lembrar informações sobre pessoas e lugares, recordar eventos passados, aprender novos fatos e habilidades, bem como fazer julgamentos e decisões. Aqui focamos em dois tipos de memória – memória de trabalho (WM) e memória associativa (AM). O WM nos fornece a capacidade de manter e armazenar temporariamente informações para o processamento cognitivo contínuo1,enquanto o AM nos permite lembrar várias peças de experiência ou informações ligadas. Portanto, esses dois tipos de memória sublinham quase todas as atividades diárias. Infelizmente, a memória é uma das funções mais vulneráveis, pois diminui com o envelhecimento normal, bem como devido a vários estados e condições patológicas. Tanto o declínio de WM quanto de AM é proeminente em comprometimento cognitivo leve2,3 e demência4,5, bem como no envelhecimento normal6,7. Uma vez que os déficits de memória estão associados a uma alta carga da doença nível8,9 e afetam significativamente a qualidade de vida10,11,12,13, há uma necessidade crescente de novas abordagens para prevenção e tratamento do declínio da memória.

A estimulação transcraniana de corrente direta (tDCS) é uma ferramenta promissora para combater o declínio da memória14,15,16 e obter melhor compreensão das funções cerebrais em geral17. tDCS é uma técnica de estimulação cerebral não invasiva que usa correntes elétricas fracas (geralmente entre 1 mA e 2 mA) para modular a atividade cerebral afetando a excitabilidade da membrana neuronal. Os efeitos do TDCS são dependentes da polaridade, de tal forma que a estimulação anodal aumenta enquanto o catódal diminui a excitabilidade neuronal. Ou seja, o tDCS anodal aumenta a probabilidade de potencial de ação disparar através da despolarização das membranas neuronais, facilitando assim a atividade cerebral espontânea sob o ânodo18. Além disso, mostra-se que o efeito do aumento da ativação não permanece localizado, mas tende a se espalhar para outras áreas funcionalmente conectadas do sistema nervoso central. Espera-se, portanto, que o TDCS anodal promova funções cognitivas que dependem de regiões cerebrais direcionadas e áreas cerebrais funcionalmente interconectadas, enquanto espera-se que o tDCS cathodal tenha o efeito oposto.

O TDCS tem várias vantagens sobre outras técnicas de estimulação cerebral: (1) o TDCS é seguro, ou seja, não representa riscos à saúde e não produz alterações estruturais ou funcionais negativas a curto ou longo prazo19; (2) o tDCS é caracterizado pela maior tolerabilidade entre as técnicas de estimulação cerebral, pois causa um mínimo de desconforto aos participantes em uma forma de formigamento leve e sensação de coceira sob os eletrodos estimulantes20; (3) o tDCS é econômico – o preço dos dispositivos e aplicativos tDCS é dez a cem vezes menor do que outras opções de tratamento, o que o torna atraente para pacientes e sistema de saúde; (4) o tDCS é fácil de usar e, portanto, tem um alto potencial a ser aplicado mesmo em ambientes domésticos, o que pode levar a uma maior conformidade dos pacientes e à redução do custo para a equipe médica e instalações.

Os principais desafios para o uso do TDCS para aprimoramento da memória são encontrar o protocolo ideal de montagem e estimulação de eletrodos que produzirá efeitos confiáveis na memória. Aqui usamos o termo montagem de eletrodo para se referir à configuração e às posições dos eletrodos (ou seja, a colocação do alvo e referência (retorno) eletrodo). Devido à natureza dos campos elétricos, o eletrodo de referência (retorno) não é neutro – tem a polaridade oposta ao eletrodo alvo – e, portanto, também pode exercer efeitos biológicos (neuromodulatórios) no tecido neural subjacente. Portanto, a escolha cuidadosa do eletrodo de referência é essencial para evitar efeitos adicionais indesejados da estimulação.

Ao usar o protocolo de estimulação do termo, referimos-se aos parâmetros do TDCS, como a duração e a intensidade da corrente sendo aplicada, bem como a forma como a intensidade atual muda ao longo do tempo (ou seja, se a intensidade é constante ao longo da estimulação ou alterações após uma forma de onda sinusoidal com certa amplitude e frequência). Diferentes protocolos de estimulação podem ser aplicados usando a mesma montagem de eletrodo, e o mesmo protocolo pode ser usado em diferentes montagens.

Para otimizar a montagem do eletrodo, analisamos as áreas cerebrais relevantes para a função e como os campos elétricos induzidos por várias posições dos eletrodos afetariam essas áreas cerebrais e, consequentemente, funções cognitivas. Várias estruturas cortical e subcortical diferentes desempenham um papel significativo nas funções de memória – incluindo áreas do córtex frontal, temporal e parietal. Ou seja, o WM é suportado por uma rede neural generalizada que inclui córtex pré-frontal lateral dorsolateral (DLPFC) e ventral lateral pré-frontal (VLPFC), cortices motora pré-motor e suplementar, bem como córtex parietal posterior (PPC)21. Para a memória am e episódica em geral, as estruturas dentro do lobo temporal medial são essenciais22. No entanto, as áreas associativas dos cortices parietal, frontal e temporal, com seus caminhos convergentes para o hipocampo também desempenham um papel significativo. Devido à sua posição anatômica, o hipocampo não pode ser diretamente estimulado usando tDCS, e assim o aprimoramento das funções de memória dependentes do hipocampo é feito usando os alvos corticais com alta conectividade funcional ao hipocampo, como o córtex parietal posterior. Por essas razões, DLPFC e PPC são mais frequentemente usados como alvos de estimulação para melhorar a memória. O posicionamento dos eletrodos pode ser ainda mais refinado com base na modelagem de fluxo de corrente23 e validado em estudos que combinam tDCS com técnicas de neuroimagem24.

O protocolo de estimulação mais usual é uma corrente anodal constante de 1-2 mA que dura entre 10-30 minutos. O mecanismo assumido por trás deste protocolo é que o eletrodo com uma carga positiva aumentará a excitabilidade do tecido cortical subjacente que resultará em um desempenho de memória subsequente melhorado. Ao contrário do tDCS anodal constante, onde a intensidade atual permanece a mesma durante todo o período de estimulação, no protocolo tDCS oscilatório a intensidade da corrente flutua na frequência em torno de um valor definido. Portanto, esse tipo de protocolo modula não só a excitabilidade, mas também entra em oscilações neurais das áreas cerebrais relevantes. É importante notar que, tanto para tDCS constante quanto oscilante, os eletrodos mantêm a mesma polaridade atual durante toda a duração da estimulação.

Aqui apresentamos montagens tDCS que visam nós dentro da rede fronto-parieto-hipocampal para promover a memória – tanto WM quanto AM: especificamente, duas montagens de eletrodos com o eletrodo alvo sobre dLPFC esquerdo/direito ou PPC esquerdo/direito. Além do protocolo tDCS anodal constante, delineamos um protocolo tDCS oscilante de tta.

Projeto de estudo
Antes de fornecer um guia detalhado sobre como usar o TDCS para aprimoramento da memória, delinearemos algumas propriedades essenciais do design experimental que são importantes de se considerar ao planejar um estudo tDCS sobre memória.

Controle falso
Para avaliar os efeitos do TDCS na memória, o estudo precisa ser controlado por farsas. Isso implica que em uma das condições experimentais o protocolo se assemelha a uma sessão de estimulação real, mas nenhum tratamento é dado. Esta sessão falsa ou falsa serve como um ponto de referência para comparar o desempenho após o TDCS real e fazer inferências sobre sua eficácia. Comumente, no protocolo falso, a corrente é aplicada apenas por um breve período – geralmente até 60 segundos no início e no final da estimulação falsa como um ramp-up seguido de ramp-down imediato (ou seja, fade-in/fade-out, até 30 segundos cada) moda. Dessa forma, é assegurado que a duração da estimulação é insuficiente para produzir quaisquer efeitos comportamentais ou fisiológicos. Uma vez que as sensações locais de pele/couro cabeludo são geralmente mais pronunciadas no início e no final da estimulação (devido a mudanças na intensidade atual), as sensações induzidas em todos os protocolos são comparáveis e difíceis de distinguir25. Dessa forma, o participante fica cego sobre se a estimulação é real ou não, o que é especialmente importante em desenhos dentro do assunto.

Além do falso controle, para avaliar a especificidade dos efeitos dos protocolos oscilatórios, é aconselhável ter uma condição de controle ativa,também. Por exemplo, o controle ativo para o protocolo oscilatório pode ser estimulação anodal constante da mesma intensidade26,27ou estimulação oscilatória em diferentes frequências, por exemplo, theta vs gamma28.

Design dentro ou entre sujeitos.
Em assuntos, o design de cada participante sofre tDCS real e falso, enquanto entre os sujeitos o desenho de um grupo de participantes recebe real, e o outro grupo recebe tDCS falso. A principal vantagem do design dentro do assunto é o melhor controle das confusões específicas do assunto. Ou seja, as diferenças individuais na anatomia e habilidades cognitivas são melhor controladas para quando cada participante é comparado ao seu eu. No entanto, uma vez que o design dentro do assunto precisa ser aplicado de forma transversal (ou seja, metade dos participantes recebe tDCS reais na primeira sessão e farsa na segunda sessão, enquanto a outra metade dos participantes recebe sham primeiro e tDCS real em segundo) este design pode não ser ideal para estudos clínicos e de treinamento, bem como estudos envolvendo várias sessões de TDCS ao longo de dias consecutivos, porque o design do crossover pode resultar em linhas de base desiguais entre braços cruzados. Portanto, o design dentro do assunto é adequado ao avaliar os efeitos comportamentais ou fisiológicos de uma única sessão de TDCS, e quando linhas de base desiguais não são consideradas um problema para a hipótese da pesquisa. No design dentro do assunto, avaliando os efeitos da sessão tDCS única, é uma boa prática manter 7 dias entre a sessão tDCS real e falsa para evitar efeitos de carryover (no entanto, alguns estudos sugerem que períodos de lavagem ainda mais curtos não afetam significativamente os resultados29,30) e usar formas paralelas de tarefas de memória em ordem contrabalanceada para minimizar o treinamento e os efeitos de aprendizagem entre as sessões.

Quando o design entre os sujeitos é usado, o grupo de controle deve ser cuidadosamente combinado para o desempenho da linha de base, bem como outras características relevantes conhecidas como relevantes para a eficácia do TDCS. A atribuição aleatória do grupo pode não ser a melhor abordagem em pequenos tamanhos de amostra (por exemplo, <100), pois pode levar a correspondência subótima. Em ambos os casos, o desempenho da linha de base deve ser contabilizado na análise estatística.

Tamanho da amostra.
Uma das perguntas frequentes é “quantos participantes é preciso detectar efeitos tDCS”. A resposta a esta pergunta depende de vários aspectos do estudo, incluindo design experimental, tamanhos de efeitos esperados, tipo de análise estatística, etc. Os tamanhos amostrais nos experimentos de estimulação cerebral são muitas vezes muito pequenos, e estima-se que os estudos neste campo perdem cerca de 50% dos resultados positivos verdadeiros porque são subpoderados31. A análise de energia permite determinar o tamanho adequado da amostra para cada experimento específico com base no desenho do estudo e no tamanho esperado do efeito para análise estatística planejada. A análise de energia pode ser realizada em ambiente R ou usando softwares especializados gratuitos como g*Power32, e deve ser sempre realizado a priori (ou seja, antes do experimento). A potência deve ser definida em >,80 (idealmente .95) e o tamanho esperado de efeito nas tarefas de memória após uma única sessão tDCS é geralmente entre .15-.20 (η2) ou seja, Cohen f 0.42-0.50. Portanto, normalmente é necessário inscrever 20-30 participantes no total para o experimento interno do sujeito e 30-40 participantes por grupo para o estudo entre os sujeitos, para alcançar um poder satisfatório e, assim, diminuir o erro tipo II. No entanto, o tamanho da amostra depende do número de outros fatores, incluindo a análise planejada, e sensibilidade das medidas de comportamento utilizadas. Portanto, idealmente, seria executar um experimento inicial para entender os tamanhos de efeito para o design específico e usar esses dados como uma entrada para análise de energia. No entanto, é importante notar que a execução de um experimento piloto em apenas alguns participantes levará a estimativas defeituosas e não confiáveis dos tamanhos de efeito. Portanto, se os recursos são limitados, é melhor confiar nos estudos anteriores com desfechos comparáveis, e adotar uma abordagem um pouco mais conservadora, ou seja, estimando tamanhos de efeito um pouco menores do que o relatado na literatura.

Medidas de resultado
Para avaliar a eficácia do TDCS na memória é preciso selecionar tarefas comportamentais adequadas. Na verdade, a escolha da tarefa de memória é um dos aspectos cruciais do desenho do estudo, pois a capacidade de detectar o efeito tDCS depende diretamente da sensibilidade da tarefa. O desafio aqui é que a maioria das ferramentas padronizadas de avaliação de memória ou tarefas neuropsicológicas clássicas podem não ser sensíveis o suficiente para detectar efeitos de TDCS em populações específicas. Além disso, a maioria das tarefas padronizadas não estão disponíveis em duas ou mais formas paralelas e, portanto, não podem ser usadas em projetos de dentro de assuntos. Por essa razão, a maioria dos estudos de memória tDCS usam tarefas de construção personalizada. Ao projetar ou selecionar a medida de resultado, deve-se garantir que a tarefa seja: (1) medida focal/seletiva da função de memória de interesse; (2) sensível (ou seja, que a balança é boa o suficiente para detectar até mesmo pequenas alterações); (3) desafiador para os participantes (ou seja, que a dificuldade da tarefa seja suficiente e, portanto, evitar efeitos de células); (4) confiável (ou seja, que o erro de medição seja minimizado tanto quanto possível). Portanto, deve-se usar formas estritamente paralelas validadas de tarefas de memória, que possuem um número suficiente de ensaios – tanto para garantir a sensibilidade da medida quanto para maximizar sua confiabilidade. Idealmente, as tarefas devem ser pré-testadas em um grupo amostrado da mesma população que os participantes do experimento para garantir que o desempenho máximo não seja alcançável, e que as formas de tarefa tenham índices iguais de dificuldade. Finalmente, é melhor usar tarefas informatizadas sempre que possível, pois permitem duração controlada e tempo preciso. Dessa forma, os pesquisadores podem garantir que todos os participantes sejam submetidos à avaliação da memória ao mesmo tempo em relação ao tempo de estimulação (durante ou seguindo o TDCS). A duração de cada tarefa ou bloqueio de tarefas não deve ser superior a 10 minutos, para evitar fadiga e flutuação nos níveis de atenção; a avaliação cognitiva não deve ser superior a 90 minutos no total (incluindo tarefas durante e após a TDCS).

Protocol

Este procedimento foi aprovado pelo Comitê de Ética Institucional e está em consonância com a Declaração de Helsinque e as diretrizes para a pesquisa humana. 1. Materiais NOTA: Para cada sessão tDCS prepare os seguintes materiais(Figura 1). Obtenha um dispositivo tDCS – use apenas um dispositivo tDCS acionado por bateria ou um dispositivo tDCS opticamente isolado ligado à rede. O dispositivo deve funcionar como um estimulador de corrente constante com uma saída máxima limitada preferencialmente a uma faixa de poucos miliamperes. O dispositivo deve ter aprovação regulatória para uso humano. Obter eletrodos de borracha – use eletrodos de 5 cm x 5 cm quadrados ou eletrodos em forma redonda de25 cm. Estes eletrodos terão as densidades atuais entre 0,06 mA/cm2 e 0,08 mA/cm2 para correntes de 1,5 mA-2 mA, respectivamente. Prepare os bolsos de esponja que se encaixam nos eletrodos de borracha. Se o bolso da esponja for muito grande, aumentará a superfície de contato para a pele. Prepare a solução salina (padrão 0,9% NaCl). Preparar álcool (70%). Obtenha uma tampa de silicone ajustável – as correias da cabeça também podem ser usadas, porém as tampas de silicone EEG podem ser melhor ajustadas ao tamanho e à forma da cabeça dos participantes e, portanto, são mais confortáveis para a colocação de eletrodos. Obter fita métrica (flexível; plástico ou fita). Obtenha um marcador de pele – lápis de marcador de pele ou vários produtos de maquiagem (por exemplo, lápis de olho ou lápis de sombra), o posterior pode ser ainda mais conveniente, pois são dermatologicamente testados e facilmente removíveis. Obter almofadas de algodão. Obtenha pente e mini bandas de cabelo de silício de uso único. Obtenha uma seringa ou pipeta de plástico. Prepare uma folha de protocolo – formulário de preenchimento para informações básicas sobre a sessão, ou seja, ID dos participantes, ID de estudo, data, horários, notas, etc (consulte apêndice, por exemplo). Prepare uma tabela com medidas de cabeça pré-calculadas para ajudar na colocação dos eletrodos.NOTA: Para acelerar o processo e reduzir a possibilidade de erros, é aconselhável ter esta tabela pronta com antecedência. A medição é baseada no sistema de colocação de eletrodos EEG 10-20; os valores utilizados para os cálculos são as distâncias nasion-inion/esquerda-direita-pré-uricular (veja abaixo). A tabela dá valores de 20% para uma faixa de valores de distância. Achamos que é o mais conveniente ter a tabela embutida na folha de protocolo (Apêndice). Prepare questionários. Para cada sessão, colete dados sobre sensações e efeitos colaterais antes e depois do TDCS; sensações e o nível de (un)prazer durante tDCS; humor e estado subjetivo geral, ou seja, frescor/cansaço. Figura 1: Materiais para o experimento tDCS (ver texto para detalhes). 2) eletrodos; 3) esponjas; 4) solução salina; 5) álcool; 6) tampa de silicone; 7) fita de medição; 8) lápis de pele; 9) almofadas de algodão; 10) pentes e faixas de silício; 11) seringa Clique aqui para ver uma versão maior desta figura. 2. Programando protocolos de estimulação NOTA: As etapas exatas na programação do protocolo tDCS diferem entre os sistemas/dispositivos tDCS. No entanto, todos os dispositivos tDCS fornecem características básicas – a capacidade de produzir corrente constante com intensidade de estimulação desejada, a capacidade de aumentar gradualmente para cima e para baixo, e um método para definir a duração da estimulação. Os protocolos mais avançados, como o tDCS tDCS, osciladores da tta, exigem dispositivos/sistemas que permitem protocolos de estimulação personalizados. TDCS anodal constante Defina o protocolo padrão de tDCS anodal constante(Figura 2A) como: (1) período de fade-in de 30 segundos, quando a intensidade atual é gradualmente aumentada de 0 mA para a intensidade alvo (normalmente usamos 1,5 mA, mas outras intensidades também podem ser usadas, desde que permaneçam dentro dos limites de segurança); (2) período de estimulação durante o qual é entregue a corrente constante da intensidade do alvo (por exemplo, 1,5 mA); e (3) período de fade-out de 30 segundos quando a intensidade atual é gradualmente reduzida para 0 mA. Figura 2: protocolos tDCS: (A) TDCS anodal constante; (B) TDCS oscilatório de teta; (3) Sham tDCS. Desvanecer no período é marcado como laranja; desvanecer período é marcado verde. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura. TDCS oscilatório theta TDCS tDCS oscilativa da TTA fornece corrente de intensidade variada, mas não alterna polaridades(Figura 2B). Portanto, defina a forma de onda na qual a corrente é entregue a seguir: (1) período de fade-in de 30 segundos, quando a intensidade atual é gradualmente aumentada de 0 mA para a intensidade alvo (por exemplo, 1,5 mA); (2) o período de estimulação de 19 minutos em que a corrente oscila em torno da intensidade do alvo dentro de uma faixa de amplitude pré-definida (usamos oscilações de ± 0,5 mA da intensidade alvo) em uma frequência selecionada (normalmente usamos frequência de 5 Hz como representante para o ritmo teta); e (3) período de fade-out de 30 segundos para trazer a intensidade atual para 0 mA.NOTA: Este protocolo pode ser gerado por qualquer software de controle experimental (por exemplo, CED Signal) e entregue através de uma interface inteligente (por exemplo, gama CED 1401 de dispositivos) que é compatível com o dispositivo tDCS que deve ser usado. Alguns sistemas de estimulação elétrica transcraniana (tES) dedicados mais avançados, além do TDCS, também podem fornecer corrente alternada (tACS) e estimulação de ruído aleatório (tRNS). Eles também podem ser usados para gerar o protocolo tDCS oscilatório. Por exemplo, no StarStim, o protocolo tDCS tDCS tta-oscilatório é definido como uma combinação linear de tDCS (1,5 mA) e tACS (±0,5 mA, 5 Hz). Esse tipo de protocolo pode ser personalizado no sentido de que nem todos os participantes recebem estimulação oscilatória na mesma frequência (ou seja, 5 Hz), mas que a frequência é ajustada à frequência dominante dentro da banda theta para cada pessoa (por exemplo, Pessoa 1: 5 Hz, Pessoa 2: 6 Hz, Pessoa 3: 4,5 Hz, etc.).     Sham tDCS Use um protocolo falso com a mesma duração que tDCS constante/oscilante(Figura 2C). Ou seja, defina-o como: (1) primeiro período de desvanecimento em entrada/saída em que a corrente é gradualmente aumentada até a intensidade do alvo (por exemplo, 1,5 mA) e gradualmente aumentada para 0 mA durante os primeiros 60 segundos (2) 18 minutos de 0 mA, e (3) o segundo período de desvanecimento dentro/fora que novamente dura 60 segundos.NOTA: Uma abordagem alternativa seria usar intensidade de corrente muito baixa durante todo o período de estimulação (20 min). Este tipo de protocolo falso é programado da mesma forma que a estimulação anodal (apenas a intensidade atual é definida para (0,1 mA) e é projetada para produzir sensações cutâneas, mas a intensidade é muito semana para produzir quaisquer efeitos fisiológicos33. 3. Colocação de eletrodos(Figura 3) Montagem de eletrodo DLPFC: Para estimulação do DLPFC, coloque o eletrodo alvo (anodal) em F3 (esquerda) ou F4 (direita) do sistema internacional de EEG 10-20. Coloque o eletrodo de retorno (cathodal) na bochecha contralateral – ou seja, bochecha direita para ânodo F3 e bochecha esquerda para ânodo F4. Montagem de eletrodo PPC: Para estimulação sobre PPC, coloque o eletrodo alvo (anodal) em P3 (esquerda) ou P4 (direita) do sistema internacional de EEG 10-20. Coloque o eletrodo de retorno (catódal) na bochecha contralateral, assim como na montagem do DLPFC. A colocação do eletrodo alvo Para localizar f3 na cabeça dos participantes Use a fita de medição para medir a distância entre nação (o ponto mais profundo da ponte nasal) e inion (o ponto mais pronunciado da protuberância occipital externa) passando por cima da cabeça. Marque a distância da metade com o marcador de pele com uma linha fina. Meça a distância entre as orelhas (use pontos pré-uriculares como referências) passando por cima da cabeça e marque a distância da metade com uma linha fina. Encontre o vértice ou a posição central da linha média, referido como Cz, nos cruzamentos das duas linhas médias. Marque claramente com o marcador de pele. Meça novamente a distância de naion-inion, mas desta vez passando por cima de Cz, e observe a distância como medida A. Meça novamente a distância entre as orelhas, desta vez passando por cima de Cz, e observe a distância como medida B. Calcule 20% da distância A e 20% de distância B (ou consulte a folha de protocolo para valores pré-calculados). Mova 20% de distância A para a frente de Cz ao longo da linha de naion-inion para chegar fz (midline frontal) e marcar o ponto. Mova 20% de distância B para a esquerda de Cz ao longo da linha inter-auricular para chegar a C3 (centro esquerdo) e marcar o ponto. Mova-se 20% para a frente forma C3 (em paralelo com a linha de nação-inion), e 20% para a esquerda forma Fz (em paralelo com a linha inter-auricular), para chegar a F3 no cruzamento. Marque F3 com o marcador de pele e coloque o centro do eletrodo no local. Para localizar f4,siga o mesmo procedimento apenas no lado direito da cabeça. Para localizar P3 na cabeça dos participantes Siga os passos 3.3.1.1-3.3.1.5 conforme descrito acima (encontrar Cz, nota distância A e B, calcular 20%). Mova 20% de distância A para trás de Cz ao longo da naion-inion para chegar pz (parietal midline) e marcar o ponto. Mova 20% da distância B para a esquerda de Cz ao longo da linha inter-auricular para chegar a C3 e marcar o ponto. Mova-se 20% para trás a partir de C3 (em paralelo com a linha de nação-inion), e 20% para a esquerda de Pz (em paralelo com a linha inter-auricular), para alcançar p3 em seu cruzamento. Marque P3 com o marcador de pele e coloque o centro do eletrodo no local. Para localizar P4,siga o mesmo procedimento apenas no lado direito da cabeça. Colocação de eletrodo de retorno Depois de fixar o eletrodo alvo com a tampa de silício ajustável (ver o procedimento passo a passo), insira o eletrodo de retorno abaixo da faixa do queixo para fixar o contato do eletrodo com a bochecha contralateral. Figura 3: Esquema de colocação de eletrodos. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura. 4. Procedimento passo a passo Antes da sessão tDCS Verifique se cada participante satisfaz os critérios de inclusão definidos na aprovação ética do estudo (consulte apêndice para os critérios mais comuns de inclusão/exclusão). Peça ao participante que preencha a ficha de informações do Participante (incluindo todas as informações relevantes, como idade, sexo, consumo de nicotina/álcool, etc.34). Siga as diretrizes éticas do conselho de revisão institucional e peça ao participante que assine o consentimento informado. Aproveite esta oportunidade para explicar os aspectos básicos do procedimento que serão submetidos e responder a quaisquer perguntas que os participantes possam ter. Dependendo do desenho do estudo, realize a avaliação cognitiva da linha de base (memória e/ou outras funções cognitivas). configuração e estimulação do TDCSSente o participante confortavelmente em uma cadeira. Peça ao participante para preencher a lista de verificação de sensações pré-tDCS e informar sobre o estado geral (ou seja, humor atual; frescor/cansaço – estes podem ser avaliados tanto como um único item do tipo Likert ou usando questionários padronizados, como a Escala de Introspecção de Humor Breve35). Tome medidas de cabeça usando uma fita de medição. Para localizar o DLPFC ou PPC siga o procedimento descrito acima (colocação de eletrodo). Anote as medidas na folha de protocolo para cada participante. Estes podem ser usados para verificar contra ao tomar medidas em sessões subsequentes. Para aumentar a condução, afaste o cabelo do participante do local de estimulação (use pente e faixas de cabelo para participantes com cabelos longos). Inspecione se há sinais de danos na pele no local da estimulação. Evite posicionar eletrodos sobre a pele danificada. Limpe a superfície da pele onde os eletrodos serão colocados usando almofadas de algodão encharcadas de álcool para remover graxa, sujeira, etc. e deixe secar (use um produto de remoção de maquiagem se o participante tiver maquiagem pesada na bochecha). Coloque a tampa de silicone na cabeça do participante e fixe-a com a chinstrap. Não faça a tampa apertada (isso será feito mais tarde). Mergulhe os bolsos da esponja com solução salina e coloque os eletrodos dentro deles. As esponjas devem ser úmidas, mas não pingando; geralmente 10-15 mL de solução salina por esponja é suficiente. Se as esponjas estiverem muito secas isso causará alta resistência e resultará em má condutividade, mesmo perdendo a conexão do circuito.NOTA: A maioria dos dispositivos tDCS possuem os indicadores de resistência; no entanto, as esponjas devem ser ocasionalmente inspecionadas para umidade. Por outro lado, se as esponjas estiverem excessivamente molhadas, pode fazer com que a corrente se desloce pela cabeça durante a estimulação. Recomenda-se ter esponjas molhadas médias e usar uma seringa para adicionar mais solução salina durante o experimento se as esponjas ficarem muito secas. Coloque o eletrodo de esponja sob as correias de silício e posicione o centro do eletrodo alvo no local marcado da cabeça. Coloque o eletrodo de retorno na bochecha contralateral. Use as correias de silicone para ajustar a tampa ao tamanho e forma da cabeça do participante. A tampa deve ser apertada para que os eletrodos não possam se mover, mas ainda confortáveis para o participante. Ligue o estimulador, selecione e execute o protocolo tDCS predefinido (estimulação anodal ativa ou farsa). Peça ao participante para relaxar e deixe que eles relatem como se sentem durante os primeiros minutos de estimulação (1-3 minutos). Explique que as sensações desaparecerão lentamente à medida que se acostumarem com isso ou quando começarem a concentrar sua atenção em alguma outra atividade. Para evitar atividades não estruturadas que possam interferir com os efeitos da estimulação, use o engajamento cognitivo leve durante o TDCS. Por exemplo, os participantes podem realizar testes práticos de tarefas cognitivas ou se envolver em jogos fáceis de memória durante a estimulação (começando após 3-5 minutos de estimulação). Esse tipo de engajamento cognitivo durante a estimulação tem o potencial de promover efeitos tDCS e ajudará os participantes a manter a mente fora das sensações de pele induzidas pelo TDCS. Peça ao participante para relatar como se sente várias vezes durante a estimulação (por exemplo, para relatar o nível de desconforto em uma escala de 10 pontos a cada 5 minutos de estimulação, 1 – completamente ausente, 10 – muito intensivo). Níveis mais elevados de desconforto (>6) poderiam ser esperados durante períodos de desvanecimento em alguns participantes. Se o nível de desconforto permanecer alto após 5 minutos abortar a estimulação. Após a execução do protocolo pré-definida, desligue o estimulador. Remova primeiro os eletrodos da esponja e, em seguida, remova a tampa de silicone. Peça ao participante para preencher a lista de verificação de sensações pós-tDCS e informar sobre quaisquer efeitos colaterais ainda não listados. Limpe a pele nos locais onde ela foi marcada e inspecione a pele para quaisquer alterações. Se houver uma reação cutânea (por exemplo, vasodilatação local, ou seja, vermelhidão da pele na bochecha), monitore como ela desaparece, pois geralmente é uma reação transitória em participantes com pele sensível, e deve desaparecer dentro de 10-15 minutos. Avaliação de memória Para padronizar a avaliação entre os participantes, use ferramentas informatizadas de avaliação, ou seja, tarefas de memória com pontuação automática. Várias tarefas de WM (por exemplo, tarefa verbal e espacial de 3 costas) e am (aprendizado verbal emparelhado; recall de cued face-word, localização do objeto, etc.) podem ser encontradas aqui: https://osf.io/f28ak/?view_only=f8d5e8dd71d24127b3668ac3d8769408 Para avaliar a especificidade dos efeitos do TDCS na memória é aconselhável incluir tarefas de controle, ou seja, tarefas que toquem em outra função cognitiva ou motora. Terminando a sessão/estudo experimental Após a (última) sessão experimental do estudo, peça ao participante que tente adivinhar as sessões em que recebeu estímulos reais e falsos. Observe todas as respostas e veja se as proporções obtidas são maiores do que a probabilidade de chance. Se não, a cegueira foi bem sucedida. Se os participantes foram capazes de diferenciar o real da estimulação falsa, analise os dados para aqueles que adivinharam corretamente e aqueles que não verificaram se a cegueira mal sucedida afetou os efeitos do TDCS. De acordo com as diretrizes éticas, interrogue os participantes em detalhes após a conclusão de seu envolvimento. Após a sessão experimental Lave as esponjas com água corrente e sabão para que a solução salina seja totalmente lavada. Deixe as esponjas secarem completamente antes de guardá-las. Use água morna e álcool para limpar todos os materiais reutilizáveis, incluindo pente, tampa de silicone e fita métrica. Faça anotações sobre todos os eventos incomuns, inesperados ou não planejados que possam ter acontecido durante a sessão – incluindo quaisquer defeitos no equipamento, comentários relevantes feitos pelo participante, interrupções, etc.

Representative Results

O protocolo descrito foi usado com sucesso para melhorar o desempenho da memória em vários estudos em nosso laboratório. No entanto, protocolos semelhantes têm sido usados em outros laboratórios de pesquisa também (por exemplo, ver36,37). Quando se trata de memória de trabalho, nossos resultados mostraram que 20 minutos de tDCS frontal direito (localização F4; corrente constante de 1,8 mA) aprimorada WM verbal, enquanto o mesmo protocolo de estimulação aplicado sobre córtex parietal esquerdo (localização P3) resultou em melhor desempenho espacial WM. Em contraste, não foram encontrados efeitos significativos quando o mesmo protocolo de estimulação foi aplicado sobre os cortices frontal esquerdo (F3) e parietal direito (P4). A Figura 4 mostra os resultados representativos da modelagem do campo elétrico gerado pelo TDCS, bem como as medidas de desempenho seguindo tDCS ativos e falsos com base nos dados relatados em Živanović et al., 202138. Figura 4: (A) Efeitos de tDCS anodal constante do PPC esquerdo (montagem da bochecha P3-contralateral) sobre o desempenho da memória de trabalho espacial (tarefa espacial de 3 costas); (B) Efeitos de tDCS anodal constante de DLPFC direito (montagem da bochecha F4-contralateral) no desempenho verbal de WM (tarefa verbal de 3 costas). A figura mostra a simulação de campos elétricos induzidos pelo TDCS, esboço dos ensaios de tarefas e o desempenho de dentro dos sujeitos em condições ativas e falsas (os valores são centrados na ordem da sessão para contabilizar o contrabalanciamento, ou seja, valores positivos indicam desempenho acima da média, enquanto valores negativos indicam desempenho abaixo da média na sessão). A simulação de campos elétricos locais gerados pelo eletrodo configurado é realizada utilizando-se a caixa de ferramentas COMETS2 MATLAB 41. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura. Os efeitos do tDCS parietal na memória associativa têm sido consistentes e robustos. Ou seja, na série de experimentos dentro do assunto mostramos que 20 minutos de tDCS sobre ppc esquerda (localização P3; corrente constante de 1,5 mA) melhora a memória para associações de palavras-rosto27,39,40. A Figura 5 mostra tarefa representativa e resultados. Além disso, foram observados efeitos comparáveis na tarefa AM, avaliando as associações de localização de objetos quando o PPC direito (local P4) é estimulado usando o mesmo protocolo tDCS constante40. Figura 5: Efeitos de tDCS anodal constante do PPC esquerdo (montagem da bochecha P3-contralateral) natarefa de desempenho associativo da memória (A) Pares de palavras faciais; (B) Efeitos de tDCS anodal constante do PPC esquerdo (montagem da bochecha P3-contralateral) no desempenho da memória associativa (proporção de palavras corretamente lembradas na deixa). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura. Os protocolos mais avançados, como o tDCS tDCS, de tDCS, foram menos estudados extensivamente, porém o estudo de Lang e colegas26, bem como estudo recente realizado em nosso laboratório27, mostrou melhora no AM face-word seguindo o protocolo tDCS tta-oscilatório em comparação com a farsa. A figura animada mostra a simulação do campo elétrico induzido pelo tDCS oscilatório tDCS sobre o PPC esquerdo. Vídeo 1. Clique aqui para baixar este vídeo. O apêndice. Clique aqui para baixar esses arquivos. 

Discussion

O resultado do estudo tDCS sobre a memória depende de número de fatores, e alguns dos quais, por exemplo, homogeneidade/heterogeneidade da amostra, poder estatístico suficiente, dificuldade das tarefas de memória e motivação dos participantes foram previamente discutidos (ver Berryhill, 2014). Vários excelentes trabalhos sobre o método tDCS, bem como tutoriais mais gerais sobre a aplicação do tDCS para estudar funções cognitivas estão disponíveis e podem ser bem aplicados à pesquisa de memória também (ver17,43,44,45,46,47). Aqui nos concentraremos nos aspectos do protocolo que, com base em nossa experiência, são relevantes, mas muitas vezes negligenciados ou não discutidos em detalhes suficientes em outros lugares.

Colocação do eletrodo de retorno. É importante ter em mente que o eletrodo de retorno não é passivo, mas terminal de polaridade negativa (ou seja, cátodo). Portanto, pode induzir efeitos fisiológicos que são opostos ao eletrodo alvo. Além disso, o fluxo atual depende do posicionamento do retorno tanto quanto depende do eletrodo alvo. Além disso, uma vez que a corrente flui ao longo do caminho de menor resistência, se o ânodo e o cátodo estiverem localizados muito próximos um do outro, a corrente pode fluir apenas sobre a superfície da pele e/ou através do fluido cefalorraquidiano entre os eletrodos, deixando assim o tecido cortical inalterado. Por essas razões, a escolha cuidadosa do eletrodo de retorno é tão relevante quanto a posição do eletrodo alvo. Há evidências meta-analíticas que sugerem que os cátodos extracranários são mais propensos a produzir efeitos significativos48. O posicionamento do eletrodo de retorno na bochecha contralateral para aprimoramento da memória foi baseado na modelagem de fluxo de corrente e selecionado para evitar potenciais efeitos de confusão de gerar polaridade negativa sobre áreas cerebrais irrelevantes da função. O posicionamento do eletrodo de retorno na bochecha contralateral tem sido utilizado com sucesso em estudos anteriores de OMC (ver36,37,38,49, bem como em estudos AM27,39,40), e tem sido destacado como uma boa escolha para montagens de TDCS visando modular outras funções cognitivas, bem como45.

Cegando. Em experimentos cegos únicos, para garantir a cegueira do participante, a posição do estimulador e/ou do monitor deve estar fora da vista do participante. Isso é especialmente importante ao usar estimuladores que têm luzes indicando quando a unidade está acesa e/ou entregando corrente. Para designs duplo-cegos (quando tanto o participante quanto o experimentador desconhecem o protocolo que é administrado), deve-se usar a opção dupla-cega ou opção semelhante que está disponível para um determinado dispositivo. Se essa opção não estiver disponível, a boa prática é ter procedimento de dois experimentais. Ou seja, um experimentador entra apenas para executar o protocolo de estimulação, enquanto o outro experimentador que executa o participante através do experimento, incluindo a tarefa de memória subsequente e analisa os dados, sai da sala pouco antes e durante a estimulação. Pelos padrões metodológicos, experimentos duplo-cegos são preferidos para os desenhos unifadás, porque reduzem o viés ou os efeitos do “experimentador”. Isso é altamente relevante na condução de ensaios clínicos e/ou utilização das avaliações baseadas em entrevistas das funções cognitivas. No entanto, a cegueira do experimentador é menos um problema quando os participantes estão altamente motivados a maximizar seu desempenho (que é principalmente o caso na avaliação de memória ou aprimoramento cognitivo em geral), e quando a tarefa é administrada, bem como pontuada automaticamente (ou seja, quando o experimentador tem pouca ou nenhuma intervenção na fase de avaliação).

Atividade durante tDCS. Os autores de artigos do TDCS raramente relatam o que os participantes estavam fazendo durante a estimulação. Quando a atividade não é relatada, geralmente está implícito que os participantes foram instruídos a sentar-se confortavelmente e relaxar. No entanto, a ausência de atividade estruturada representa fonte do “ruído” incontrolável nos experimentos. Ou seja, 20 minutos é bastante longo, então alguns participantes podem usar o tempo para relaxar (com possibilidade de até mesmo dormir) enquanto outros podem se concentrar em sensações de TDCS ou começar a ruminar ou pensar excessivamente em alguns tópicos não relacionados ao TDCS. Há evidências que sugerem que a atividade relevante, mas não cansativa realizada durante o TDCS, tem o potencial de promover os efeitos tDCS50. Por essas razões, em nossos experimentos, os participantes realizam testes práticos das tarefas de memória a serem usadas como medidas de desfecho ou tarefas de memória semelhantes. Os ensaios práticos são uma boa escolha porque envolvem as mesmas redes neurais que a função alvo, mas são mais fáceis e, portanto, não frustrantes ou cansativos para os participantes. Além disso, a realização de ensaios práticos durante a estimulação é econômica, no sentido de reduzir o tempo de teste após o TDCS, que vem como um benefício especialmente quando o projeto do estudo inclui múltiplas tarefas a serem concluídas após o TDCS. No entanto, os ensaios práticos geralmente são muito mais curtos do que 20 minutos, portanto, atividades alternativas também precisam ser apresentadas. Para isso, usamos jogos de memória comuns40, que mantêm os participantes focados, ajudam-os a passar o tempo e manter a mente fora das sensações induzidas pelo TDCS e os tornam mais confortáveis no cenário de teste. Algumas coisas a ter em mente ao escolher a tarefa de memória a ser executada durante o TDCS é que a tarefa não deve ser difícil, mas também não é chata (tarefas adaptativas definidas a 80% de taxa de sucesso são boas neste contexto); a tarefa não deve ter o material que possa interferir na avaliação subsequente da memória (por exemplo, ao avaliar a memória para rostos e palavras, pode-se usar imagens/pares de formas abstratas). Outra questão importante é a duração do “período de habituação”, ou seja, quanto tempo após o início da estimulação os participantes devem começar a realizar a “atividade de distração”. Há diferenças individuais na intensidade dos tempos de sensação e habitação, mas a maioria dos participantes estará pronta para iniciar a atividade após 3-5 minutos de estimulação.

Sensações cutâneas. Alguns participantes podem ser mais sensíveis aos efeitos cutâneos do TDCS, relatando assim níveis elevados de desconforto, embora isso não aconteça com muita frequência. É importante informar os participantes sobre possíveis sensações que eles podem experimentar antes do experimento. Se alguém tem medo do procedimento, muitas vezes deixamos os participantes “sentirem” a corrente em suas mãos antes de colocar as esponjas na cabeça. Os participantes devem ser continuamente monitorados e solicitados a fornecer feedback sobre seu nível de conforto e sensações em intervalos regulares. Se o participante relatar maior nível de desconforto, ofereça sempre abortar o experimento. É essencial que os participantes estejam cientes de que a estimulação pode ser interrompida a qualquer momento, se perguntarem. Se o participante decidir parar a estimulação, a corrente deve ser lentamente recusada (cancelamento abrupto do protocolo de estimulação pode induzir sensações ainda mais fortes). Recomenda-se muitas vezes que, no caso de sensações desagradáveis, a intensidade atual seja temporariamente reduzida ao nível mais confortável, até que o participante se ajuste e, em seguida, gradualmente retorne à intensidade alvo. Esta parece ser uma alternativa apropriada para parar o protocolo de estimulação, especialmente se o TDCS for usado no cenário clínico. No entanto, quando o TDCS é usado para fins de pesquisa, e especialmente em amostras relativamente pequenas, é essencial que todos os participantes se submetam ao mesmo procedimento. Portanto, parar o experimento é preferível diminuir a intensidade da estimulação para alguns participantes por algum tempo.

Relatar a metodologia e o monitoramento do TDCS para possíveis confusões. O campo de pesquisa do TDCS é altamente heterogêneo em relação aos métodos e medidas, por isso é importante relatar claramente todos os aspectos do procedimento tDCS, incluindo procedimento de cegueira e avaliação; o posicionamento da cabeça do alvo, bem como a posição do eletrodo de retorno; o tamanho e a forma dos eletrodos; tipo de substância condutora utilizada (soro fisiológico ou gel); a intensidade atual (mA) e a densidade (mA/cm2) bem como a duração do período de desvanecimento/saída; os níveis de impedância se medidos; a duração da estimulação (incluindo o período de desvanecimento/saída); o relato detalhado das atividades em que os participantes foram envolvidos durante a estimulação; o tempo e a duração das tarefas cognitivas após a estimulação (incluindo intervalos, se houver). Esse tipo de informação facilita a padronização e análise sistemática dos estudos publicados (ver revisão recente, porexemplo, 51). Os aspectos raramente relatados são o efeito de variáveis potencialmente moderadas/confusas, como a hora do dia da sessão do TDCS, o nível de cansaço/humor relatado pelos participantes, o sucesso da cegueira (ou seja, crenças sobre o tipo de estimulação que estão recebendo), a ordem das sessões experimentais em projetos dentro do assunto, etc. A maioria dessas variáveis tem sido relatada para modular os efeitos do TDCS, mas seu efeito permanece subestudado e inconsistentemente relatado. Portanto, os estudos do TDCS devem garantir a coleta e o relatório sobre quaisquer variáveis potencialmente confusas; para detalhes sobre boas práticas consulte tabelas 10A, 10B, 11 por Antal e colegas34.

A aplicação do protocolo descrito para tDCS anodal, seja em seu padrão ou, ainda mais, em sua forma avançada (ou seja, tDCS modulada oscilatória) fornece uma média não apenas para o aprimoramento das funções de memória (e uso prospectivo em populações clínicas), mas também permite a investigação da neurobiologia das redes neurais funcionais por trás dessas funções.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Esta pesquisa foi apoiada pelo Fundo de Ciência da República da Sérvia, PROMIS, grant no. #6058808, MEMORYST

Materials

Adjustable silicone cap
Alcohol
Comb
Cotton pads
Measuring tape
Rubber electrodes
Saline solution
Single-use mini silicon hair bands
Skin marker
Sponge pockets
Syringe
tDCS device
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Bjekić, J., Živanović, M., Filipović, S. R. Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) for Memory Enhancement. J. Vis. Exp. (175), e62681, doi:10.3791/62681 (2021).
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