Pre-chiasmatische, enkele injectie van autoloog bloed om experimentele subarachnoïdale bloeding in een rattenmodel te induceren

Niet-traumatische subarachnoïdale bloeding (SAH) is een vorm van beroerte, die ongeveer 5% van alle gevallen vertegenwoordigt. De meest voorkomende oorzaak van niet-traumatische SAH is de plotselinge breuk van een aneurysma (aSAH), dat goed is voor 85% van de SAHs. Andere oorzaken zijn de breuk van een arterio-veneuze malformatie, coagulopathieën en scheuring van aderen bij perimesencefale bloeding¹. De incidentie is 9 per 100.000 persoonsjaren met sterfte rond een op de drie en nog eens een derde die de ondersteuning van het dagelijks leven nodig heeft na SAH ^2,3.

Na de eerste stabilisatie en bevestiging van de diagnose hangt de behandeling af van de ernst van de bloeding. De zwaarst getroffen patiënten krijgen een extra-ventriculaire drain ingebracht in de ventrikels om de intracerebrale druk (ICP) te verminderen en worden opgenomen op de neurointensieve zorgafdeling, waar ze nauwlettend worden gevolgd. Patiënten zullen een angiografie ondergaan om het (waarschijnlijke) aneurysma te identificeren en daarna het aneurysma laten oprollen of knippen om rebloeding te voorkomen⁴. Ondanks talrijke onderzoeken naar farmacologische therapieën, heeft alleen nimodipine, een calciumkanaalantagonist, aangetoond de resultaten te verbeteren⁵. Meerdere klinische onderzoeken zijn momenteel aan de gang. Zie de review van Daou en collega’s voor een uitgebreide lijst⁶.

De breuk van een aneurysma is beschreven als het plotselinge begin van de ergste hoofdpijn ooit ervaren of een donderslag hoofdpijn. De breuk resulteert in een sterke stijging van de ICP gevolgd door een vermindering van de cerebrale bloedstroom (CBF). Deze vermindering resulteert in globale ischemie van de hersenen, wat kan resulteren in een verlies van bewustzijn. Deze meer mechanistische route, samen met de geïnitieerde afbraak van de geëxtravaseerde elementen van bloed, geeft aanleiding tot cytokine-afgifte en activering van het aangeboren immuunsysteem, wat resulteert in steriele neuro-inflammatie. Bovendien wordt vaak afbraak van de bloed-hersenbarrière, resulterend in hersenoedeem en verstoring van de ionhomeostase, waargenomen. Al deze veranderingen en meer, bedacht vroeg hersenletsel (EBI), treden op binnen de eerste paar dagen en resulteren in neuronaal verlies en apoptose⁷.

Ongeveer 1/3 van de patiënten met aSAH zal tussen dag 4-14 8 vertraagde cerebrale ischemie (DCI)^ontwikkelen. DCI wordt gedefinieerd als het debuut van een focale, neurologische stoornis of een daling van minimaal twee punten op de Glasgow-comaschaal die minimaal 1 uur duurt, wanneer andere oorzaken, waaronder epileptische aanvallen en herbloedingen, zijn uitgesloten. DCI is geassocieerd met een verhoogd risico op overlijden en verminderde functionele uitkomst na aSAH⁹. Cerebraal vasospasme (CVS), de vernauwing van de hersenslagaders, is al tientallen jaren bekend als geassocieerd met DCI en werd voorheen beschouwd als de enige reden voor DCI. Sindsdien is aangetoond dat CVS kan optreden zonder de ontwikkeling van DCI en meer factoren, waaronder microvasculaire trombose en vernauwing, corticale verspreidende depressie en een ontstekingsreactie van EBI zijn sindsdien geïdentificeerd^10,11,12.

Vanwege de grote invloed van EBI en DCI op het verloop van de ziekte en de uitkomst van de getroffen patiënten, moeten diermodellen deze in de grootst mogelijke mate nabootsen, terwijl ze nog steeds reproduceerbaar zijn. Onderzoekers hebben een breed scala aan verschillende modellen gebruikt bij een verscheidenheid aan dieren, van muizen tot niet-menselijke primaten, om te proberen aSAH te simuleren. Sprague-Dawley en Wistar wildtype ratten zijn momenteel de meest gebruikte proefdieren, en de meest voorkomende modellen zijn het endovasculaire perforatiemodel, het cisterna-magna dubbele injectiemodel en ten slotte het pre-chiasmatische model met enkele injectie, dat in dit artikel¹³ zal worden beschreven.

Het pre-chiasmatische, enkele injectiemodel werd oorspronkelijk ontwikkeld door Prunell en collega’s om enkele van de tekortkomingen van de andere experimentele modellen tegen te gaan¹⁴. De operatie, wanneer onder de knie, is zeer reproduceerbaar en minimaliseert variatie tussen dieren. Het model bootst SAH bij mensen op meerdere punten na, waaronder de plotselinge stijging van ICP na de injectie van bloed, resulterend in voorbijgaande globale ischemie als gevolg van een daling van de CBF^15,16. Het beïnvloedt de voorste circulatie, waar de meeste aSAH bij mensen voorkomen¹⁷. De mortaliteit varieert van 10%-33% afhankelijk van het onderzoek en de hoeveelheid geïnjecteerd bloed^14,18. Vertraagde celdood en neuro-inflammatie kunnen op dag 2 en 7 worden gedetecteerd en bieden daarmee variabelen om de gevolgen van EBI en DCI ^19,20 te bestuderen.

De studie presenteert een bijgewerkte beschrijving van het pre-chiasmatische model voor één injectie bij de rat, samen met een beschrijving van hoe de ICP-sonde kan worden gebruikt als een poort voor intrathecale toediening van farmaceutische producten.