Использование мышиной модели психосоциального стресса во время беременности в качестве трансляционно значимой парадигмы психических расстройств у матерей и младенцев

Механизмы, лежащие в основе повышенной восприимчивости к нервно-психическим расстройствам у матерей и младенцев после неблагоприятного воздействия на матерей в периродовом периоде, остаются в значительной степени неизвестными. Существенные физиологические изменения матери происходят во время беременности и перехода к послеродовому периоду, включая несколько нейроэндокринных адаптаций, которые, как предполагается, имеют решающее значение не только для здорового развития потомства, но и для сохранения психического здоровья матери^1,2. На уровне материнской гипоталамической оси надпочечников гипофиза (HPA) наблюдаются адаптации как циркадных, так и стресс-индуцированных уровней высвобождения глюкокортикоидов, включая более уплощенный ритм активности суточной оси HPA и ослабленную реакцию оси HPA на острые стрессоры^3,4,5. Учитывая, что повышенная активность оси HPA сообщается у подгруппы женщин с послеродовой аффективной дисрегуляцией, включая повышенные уровни циркулирующих глюкокортикоидов и ингибированную отрицательную обратную связь^6,7,8,воздействие стрессоров, которые приводят к повышенной реактивности послеродового стресса и предотвращают адаптацию оси HPA матери, как полагают, повышают восприимчивость к нервно-психическим расстройствам.

Чтобы прояснить влияние стресса на аффективную дисрегуляцию у матерей и младенцев, было создано несколько моделей стресса грызунов в перинатальный период. Большинство из этих моделей характеризуются применением физических стрессоров, которые приводят к гомеостатическим проблемам и изменениям физиологического статуса плотины^9,таким как хронический стресс^{сдерживания 10} и стресс плавания во время беременности¹¹или послеродовой шок^12. Хотя было^{показано,}что эти парадигмы приводят к появлению послеродового депрессивного поведения и изменений в материнской помощи^10,11,12,они были ограничены их неспособностью точно уловить психосоциальную природу стрессоров, обычно испытываемых человеческими матерями. Это становится особенно важным при попытке выявить нейроэндокринные последствия хронического стресса в перипартаумном периоде, учитывая, что обработка различных типов стрессоров, как полагают, опосредована различными нейронными сетями, оркеструющими активацию оси HPA^9.

Чтобы преодолеть это ограничение, несколько групп разработали парадигмы стресса, использующие психосоциальные оскорбления или комбинацию физических и психосоциальных стрессоров. Модель материнского разделения, где плотины отделяются от ее детенышей в течение нескольких часов в день в течение послеродового периода^13,14,и модель хронического социального стресса, где плотины подвергаются воздействию мужского незваного гостя в присутствии своих пометов^15,16,смогли воспроизвести появление аномалий в материнской заботе и депрессивно-подобных фенотипов, связанных с парадигмами физического стресса. Парадигма хронического ультрамилодного стресса, когда беременные самки мышей подвергаются различным психосоциальным оскорблениям, включая наклон клетки и ночное освещение, а также существенным физиологическим оскорблениям, таким как стресс сдерживания и ограничение пищи, также показала, что воздействие смешанных стрессоров приводит к аномалиям в поведении матери, включая нарушения материнской агрессии. а также дисрегуляция в циркадной активности оси HPA^17,18. В соответствии с этими результатами, модель переменного сдерживающего стресса и переполненности во время беременности приводит к повышению уровня циркадного кортикостерона у матерей в послеродовом периоде, а также к изменениям в уходе за матерью, хотя никаких различий в повторной активности оси HPA после послеродового воздействия новых острых инсультов¹не наблюдается.

Расширение этой работы, создание парадигмы гестационного стресса, которая использует множественные психосоциальные оскорбления, представленные непредсказуемым образом, и сводит к минимуму использование физиологических стрессоров. Исследования ранее показали, что эта парадигма хронического психосоциального стресса (CGS) приводит к развитию дисфункции оси HPA у матери, включая повышенную реактивность к стрессу в раннем послеродовом^{периоде 19.} Эти изменения связаны с аномалиями в материнском поведении, включая изменения в качестве материнской помощи, получаемой детенышами, и появление ангедонического и тревожного поведения^19,особенности, согласующееся с перинатальным настроением и тревожными расстройствами^20,21. Кроме того, увеличение веса потомства уменьшается в течение постнатального периода после внутриутробного воздействия CGS^19,что говорит о том, что CGS может иметь устойчивые негативные программные эффекты в будущих поколениях.

Целью разработки парадигмы CGS было использование клинически значимых стрессоров, которые точно отражают тип, интенсивность и частоту оскорблений, часто связанных с нейроэндокринной дисрегуляцией и развитием перинатальных расстройств настроения и тревоги. Здесь исследование предоставляет подробный протокол о том, как подвергнуть беременных самок мышей CGS, а также последующие оценки, которые могут быть использованы для проверки достоверности модели.