Usando um modelo murino de estresse psicossocial na gravidez como um paradigma transcanalmente relevante para transtornos psiquiátricos em mães e bebês

Os mecanismos subjacentes ao aumento da suscetibilidade a distúrbios neuropsiquiátricos em mães e bebês após exposições maternas adversas no período peripartum permanecem amplamente desconhecidos. Alterações fisiológicas maternas substanciais ocorrem durante a gravidez e a transição para o período pós-parto, incluindo várias adaptações neuroendócrinas que são hipóteses de serem críticas não apenas para o neurodesenvolvimento saudável da prole, mas também para a preservação da saúde mental materna^1,2. Ao nível do eixo adrenal hipotalâmico materno (HPA), observam-se adaptações nos níveis circadianos e induzidos pelo estresse da liberação glicocorticoide, incluindo um ritmo mais achatado da atividade do eixo HPA diurno e a resposta do eixo HPA amortecida aos estressores agudos^3,4,5. Dado que a atividade aprimorada do eixo HPA é relatada em um subconjunto de mulheres com desregulação afetiva pós-parto, incluindo aumento dos níveis de glicocorticoides circulantes e feedback negativo inibido^6,7,8, exposição a estressores que resultam em aumento da reatividade do estresse pós-parto e prevenção de adaptações maternas do eixo HPA são pensadas para aumentar a suscetibilidade a distúrbios neuropsiquiátricos.

Para elucidar os efeitos do estresse na desregulação afetiva em mães e bebês, vários modelos de rodent de estresse no período peripartum foram gerados. A maioria desses modelos é caracterizada pela aplicação de estressores físicos que resultam em desafios homeostáticos e alterações no estado fisiológico da barragem⁹, como estresse de contenção crônica¹⁰ e estresse na natação durante a gestação¹¹, ou exposição ao choque pós-parto¹². Embora esses paradigmas tenham sido demonstrados para resultar no surgimento de comportamentos depressivos pós-parto e alterações no cuidado materno^10,11,12, eles têm sido limitados por sua incapacidade de capturar com precisão a natureza psicossocial dos estressores comumente vivenciados pelas mães humanas. Isso se torna particularmente importante ao tentar revelar as consequências neuroendócrinas do estresse crônico no período peripartum, uma vez que o processamento de diferentes tipos de estressores é pensado para ser mediado por diferentes redes neurais orquestrando a ativação do eixo HPA⁹.

Para superar essa limitação, diversos grupos têm desenhado paradigmas de estresse empregando insultos psicossociais ou uma combinação de estressores físicos e psicossociais. O modelo de separação materna, onde as barragens são separadas de seus filhotes por várias horas por dia durante o período pós-parto^13,14, e o modelo crônico de estresse social, onde as barragens são expostas a um intruso masculino na presença de suas ninhadas^15,16, têm sido capazes de reproduzir o surgimento de anormalidades no cuidado materno e fenótipos depressivos associados a paradigmas de estresse físico. O paradigma crônico de estresse ultramamsário, onde camundongos gestantes são expostos a uma variedade de insultos psicossociais, incluindo inclinação de gaiola e iluminação noturna, bem como insultos fisiológicos substanciais, como estresse de contenção e restrição alimentar, revelou ainda mais exposição a uma natureza mista de estressores resulta em anormalidades no comportamento materno, incluindo prejuízos na agressão materna, bem como a desregulamentação na atividade circadiana do eixo HPA^17,18. Consistente com esses resultados, um modelo alternado de restrição e superlotação durante a gestação resulta em elevações nos níveis de corticosterona circadiana materna pós-parto, bem como alterações no cuidado materno, embora não sejam observadas diferenças na re-atividade do eixo HPA após a exposição pós-parto a novos insultos agudos¹.

Uma expansão desse trabalho, gerando um paradigma de estresse gestacional que emprega múltiplos insultos psicossociais apresentados de forma imprevisível e minimiza o uso de estressores fisiológicos. Estudos já mostraram anteriormente que esse paradigma de estresse psicossocial crônico (CGS) resulta no desenvolvimento da disfunção do eixo HPA materno, incluindo maior reatividade do estresse no início do pós-parto¹⁹. Essas alterações estão associadas a anormalidades no comportamento materno, incluindo alterações na qualidade da assistência materna recebida pelos filhotes, e o surgimento de comportamentos anedônicos e parecidos com ansiedade¹⁹, características consistentes com o humor perinatal e transtornos de ansiedade^20,21. Além disso, o ganho de peso dos filhos reduz durante o período pós-natal após a exposição no útero ao CGS^19,sugerindo que o CGS pode ter efeitos de programação negativa persistentes nas gerações futuras.

O objetivo no desenvolvimento do paradigma CGS foi utilizar principalmente estressores clinicamente relevantes, que capturam com precisão o tipo, intensidade e frequência de insultos frequentemente associados à disregulação neuroendócrina e ao desenvolvimento de transtornos de humor perinatal e ansiedade. Aqui, o estudo fornece um protocolo detalhado de como submeter camundongos gestantes ao CGS, bem como avaliações a jusante que podem ser usadas para testar a validade do modelo.