Utilizzo di un modello murino di stress psicosociale in gravidanza come paradigma traslazionale rilevante per i disturbi psichiatrici nelle madri e nei neonati

I meccanismi alla base di una maggiore suscettibilità ai disturbi neuropsichiatrici nelle madri e nei neonati a seguito di esposizioni materne avverse nel periodo peripartum rimangono in gran parte sconosciuti. Sostanziali alterazioni fisiologiche materne si verificano durante la gravidanza e il passaggio al periodo postpartum, compresi diversi adattamenti neuroendocrini che si ipotizza siano critici non solo per il neurosviluppo della prole sana ma anche per preservare la salute mentale materna^1,2. A livello dell’asse ipotalamico ipotalamico surrenale materno (HPA), si osservano adattamenti sia nei livelli circadiani che indotti dallo stress del rilascio di glucocorticoidi, tra cui un ritmo più appiattito dell’attività dell’asse HPA diurno e una risposta smorzata dell’asse HPA ai fattori di stress acuti^3,4,5. Dato che una maggiore attività dell’asse HPA è riportata in un sottogruppo di donne con disregolazione affettiva postpartum, tra cui un aumento dei livelli di glucocorticoidi circolanti e feedback negativo inibito^6,7,8, l’esposizione a fattori di stress che provocano un aumento della reattività allo stress postpartum e prevengono gli adattamenti dell’asse HPA materno sono pensati per aumentare la suscettibilità ai disturbi neuropsichiatrici.

Per chiarire gli effetti dello stress sulla disregolazione affettiva nelle madri e nei neonati, sono stati generati diversi modelli di stress da roditori nel periodo peripartum. La maggior parte di questi modelli sono caratterizzati dall’applicazione di fattori di stress fisici che si traducono in sfide omeostatiche e alterazioni nello stato fisiologico della diga⁹, come lo stress cronico di contenimento¹⁰ e lo stress del nuoto durante la^{gestazione 11}o l’esposizione allo shock postpartum¹². Sebbene questi paradigmi abbiano dimostrato di provocare l’emergere di comportamenti depressivi postpartum e alterazioni nell’assistenza materna^10,11,12,sono stati limitati dalla loro incapacità di catturare con precisione la natura psicosociale dei fattori di stress comunemente sperimentati dalle madri umane. Ciò diventa particolarmente importante quando si tenta di rivelare le conseguenze neuroendocrine dello stress cronico nel periodo peripartum, dato che si ritiene che l’elaborazione di diversi tipi di fattori di stress sia mediata da reti neurali variabili che orchestrano l’attivazione dell’asse HPA⁹.

Per superare questa limitazione, diversi gruppi hanno progettato paradigmi di stress che impiegano insulti psicosociali o una combinazione di fattori di stress fisici e psicosociali. Il modello di separazione materna, in cui le dighe sono separate dai suoi cuccioli per diverse ore al giorno durante il periodo postpartum^13,14,e il modello di stress sociale cronico, in cui le dighe sono esposte a un intruso maschio in presenza delle loro cucciolate^15,16,sono stati in grado di riprodurre l’emergere di anomalie nella cura materna e fenotipi depressivi associati a paradigmi di stress fisico. Il paradigma dello stress ultramild cronico, in cui le topi femmine gravide sono esposte a una varietà di insulti psicosociali, tra cui l’inclinazione della gabbia e l’illuminazione notturna, nonché insulti fisiologici sostanziali, come lo stress da contenimento e la restrizione alimentare, ha ulteriormente rivelato che l’esposizione a una natura mista di fattori di stress provoca anomalie nel comportamento materno, comprese le menomazioni nell’aggressività materna, così come la disregolazione nell’attività circadiana dell’asse HPA^17,18. Coerentemente con questi risultati, un modello alternato di stress di contenimento e sovraffollamento durante la gestazione provoca aumenti dei livelli di corticosterone circadiano materno postpartum e alterazioni nell’assistenza materna, sebbene non si osservino differenze nella riattivazione dell’asse HPA dopo l’esposizione postpartum a nuovi insulti acuti¹.

Un’espansione di questo lavoro, generando un paradigma di stress gestazionale che impiega molteplici insulti psicosociali presentati in modo imprevedibile e riduce al minimo l’uso di fattori di stress fisiologici. Gli studi hanno precedentemente dimostrato che questo paradigma di stress psicosociale cronico (CGS) provoca lo sviluppo della disfunzione dell’asse HPA materno, compresa una maggiore reattività allo stress nel primo periodo postpartum¹⁹. Questi cambiamenti sono associati ad anomalie nel comportamento materno, comprese alterazioni nella qualità delle cure materne ricevute dai cuccioli e l’emergere di comportamenti anedonici e ansiosi¹⁹, caratteristiche coerenti con l’umore perinatale e disturbi d’ansia^20,21. Inoltre, l’aumento di peso della prole si riduce durante il periodo postnatale dopo l’esposizione in utero a CGS^19,suggerendo che la CGS potrebbe avere persistenti effetti di programmazione negativi nelle generazioni future.

L’obiettivo nello sviluppo del paradigma CGS è stato quello di utilizzare principalmente fattori di stress clinicamente rilevanti, che catturano accuratamente il tipo, l’intensità e la frequenza degli insulti spesso associati alla disregolazione neuroendocrina e allo sviluppo dell’umore perinatale e dei disturbi d’ansia. Qui, lo studio fornisce un protocollo dettagliato su come sottoporre topi femmina gravidi a CGS, nonché valutazioni a valle che possono essere utilizzate per testare la validità del modello.