Verwendung eines murinen Modells psychosozialen Stresses in der Schwangerschaft als translational relevantes Paradigma für psychiatrische Störungen bei Müttern und Säuglingen

Die Mechanismen, die einer erhöhten Anfälligkeit für neuropsychiatrische Störungen bei Müttern und Säuglingen nach nachteiligen mütterlichen Expositionen in der peripartalen Periode zugrunde liegen, bleiben weitgehend unbekannt. Während der Schwangerschaft und des Übergangs in die postpartale Periode treten erhebliche mütterliche physiologische Veränderungen auf, einschließlich mehrerer neuroendokriner Anpassungen, von denen angenommen wird, dass sie nicht nur für die Neuroentwicklung gesunder Nachkommen, sondern auch für die Erhaltung der psychischen Gesundheit der Mutter von entscheidender Bedeutung sind^1,2. Auf der Ebene der mütterlichen Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) werden Anpassungen sowohl in der zirkadianen als auch in der stressinduzierten Glukokortikoidfreisetzung beobachtet, einschließlich eines abgeflachten Rhythmus der tagaktiven HPA-Achsenaktivität und einer gedämpften HPA-Achsenreaktion auf akute Stressoren^3,4,5. Angesichts der Tatsache, dass eine erhöhte HPA-Achsenaktivität bei einer Untergruppe von Frauen mit postpartaler affektiver Dysregulation berichtet wird, einschließlich erhöhter Konzentrationen zirkulierender Glukokortikoide und gehemmtem negativem Feedback^6,7,8, wird angenommen, dass die Exposition gegenüber Stressoren, die zu einer erhöhten postpartalen Stressreaktivität führen und mütterliche HPA-Achsenanpassungen verhindern, die Anfälligkeit für neuropsychiatrische Störungen erhöhen.

Um die Auswirkungen von Stress auf die affektive Dysregulation bei Müttern und Säuglingen aufzuklären, wurden mehrere Nagetiermodelle von Stress in der peripartalen Periode erstellt. Die meisten dieser Modelle sind durch die Anwendung von physischen Stressoren gekennzeichnet, die zu homöostatischen Herausforderungen und Veränderungen des physiologischen Status des Muttertiers⁹führen, wie chronischer Zurückhaltungsstress¹⁰ und Schwimmstress während der^{Schwangerschaft 11}oder postpartale Schockexposition¹². Obwohl gezeigt wurde, dass diese Paradigmen zur Entstehung von postpartalen depressiven Verhaltensweisen und Veränderungen in der mütterlichen Pflege^{führen 10,11,12}, wurden sie durch ihre Unfähigkeit, die psychosoziale Natur von Stressoren, die häufig von menschlichen Müttern erlebt werden, genau zu erfassen, eingeschränkt. Dies wird besonders wichtig, wenn versucht wird, die neuroendokrinen Folgen von chronischem Stress in der peripartalen Periode aufzudecken, da angenommen wird, dass die Verarbeitung verschiedener Arten von Stressoren durch unterschiedliche neuronale Netze vermittelt wird, die die HPA-Achsenaktivierung orchestrieren⁹.

Um diese Einschränkung zu überwinden, haben mehrere Gruppen Stressparadigmen entwickelt, die psychosoziale Beleidigungen oder eine Kombination aus physischen und psychosozialen Stressoren verwenden. Das mütterliche Trennungsmodell, bei dem Muttertiere während der postpartalen Periode^{13 , 14}für mehrere Stunden pro Tag von ihren Welpen getrennt^werden,und das chronische soziale Stressmodell, bei dem die Muttertiere in Gegenwart ihrer^{Würfe 15 , 16 einem}männlichen Eindringling ausgesetzt^sind,konnten das Auftreten von Anomalien in der mütterlichen Pflege und depressiven Phänotypen im Zusammenhang mit physischen Stressparadigmen reproduzieren. Das Paradigma des chronischen Ultramild-Stresses, bei dem schwangere weibliche Mäuse einer Vielzahl von psychosozialen Beleidigungen ausgesetzt sind, einschließlich Käfigneigung und Beleuchtung über Nacht, sowie erheblichen physiologischen Beleidigungen wie Zurückhaltungsstress und Nahrungseinschränkung, hat weiter gezeigt, dass die Exposition gegenüber einer gemischten Natur von Stressoren zu Anomalien im mütterlichen Verhalten führt, einschließlich Beeinträchtigungen der mütterlichen Aggression. sowie Dysregulation in der circadianen Aktivität der HPA-Achse^17,18. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen führt ein alternierendes Zurückhaltungsstress- und Überfüllungsmodell während der Schwangerschaft zu Erhöhungen des postpartalen mütterlichen zirkadianen Corticosteronspiegels sowie zu Veränderungen in der mütterlichen Versorgung, obwohl keine Unterschiede in der HPA-Achsenreaktivität nach postpartaler Exposition gegenüber neuartigen akuten Beleidigungen beobachtet werden¹.

Eine Erweiterung dieser Arbeit, die ein Schwangerschaftsstressparadigma erzeugt, das mehrere psychosoziale Beleidigungen verwendet, die auf unvorhersehbare Weise präsentiert werden, und den Einsatz physiologischer Stressoren minimiert. Studien haben bereits gezeigt, dass dieses chronische psychosoziale Stressparadigma (CGS) zur Entwicklung einer dysfunktionalen mütterlichen HPA-Achse führt, einschließlich einer erhöhten Stressreaktivität in der frühen postpartalen Periode¹⁹. Diese Veränderungen sind mit Anomalien im mütterlichen Verhalten verbunden, einschließlich Veränderungen in der Qualität der mütterlichen Versorgung, die von Welpen erhalten werden, und das Auftreten von anhedonischen und angstähnlichen Verhaltensweisen¹⁹, Merkmale, die mit perinataler Stimmung und Angststörungen übereinstimmen^20,21. Darüber hinaus nimmt die Gewichtszunahme der Nachkommen während der postnatalen Periode nach der In-utero-Exposition gegenüber CGS¹⁹ab, was darauf hindeutet, dass CGS in zukünftigen Generationen anhaltende negative Programmeffekte haben kann.

Ziel bei der Entwicklung des CGS-Paradigmas war es, in erster Linie klinisch relevante Stressoren zu verwenden, die die Art, Intensität und Häufigkeit von Beleidigungen, die oft mit neuroendokriner Dysregulation und der Entwicklung von perinatalen Stimmungs- und Angststörungen verbunden sind, genau erfassen. Hier bietet die Studie ein detailliertes Protokoll, wie schwangere weibliche Mäuse CGS unterzogen werden können, sowie nachgelagerte Bewertungen, mit denen die Gültigkeit des Modells getestet werden kann.