Utilisation d’un modèle murin de stress psychosocial pendant la grossesse comme paradigme translationnellement pertinent pour les troubles psychiatriques chez les mères et les nourrissons
Summary
Le paradigme du stress psychosocial chronique (SNC) utilise des facteurs de stress cliniquement pertinents pendant la grossesse chez la souris pour modéliser les troubles psychiatriques des mères et des nourrissons. Ici, nous fournissons une procédure étape par étape d’application du paradigme CGS et des évaluations en aval pour valider ce modèle.
Abstract
La période péripartum est considérée comme une période sensible où les expositions maternelles indésirables peuvent avoir des conséquences négatives à long terme pour la mère et la progéniture, y compris le développement de troubles neuropsychiatriques. Les facteurs de risque liés à l’émergence d’un dérèglement affectif chez la dyade mère-enfant ont été largement étudiés. L’exposition au stress psychosocial pendant la grossesse est toujours apparue comme l’un des prédicteurs les plus puissants. Plusieurs modèles de rongeurs ont été créés pour explorer cette association; cependant, ces modèles reposent sur l’utilisation de facteurs de stress physiques ou d’un nombre limité de facteurs de stress psychosociaux présentés de manière répétitive, qui ne saisissent pas avec précision le type, l’intensité et la fréquence des facteurs de stress vécus par les femmes. Pour surmonter ces limites, un paradigme de stress psychosocial chronique (SGS) a été généré qui utilise diverses insultes psychosociales d’intensité différente présentées de manière imprévisible. Le manuscrit décrit ce nouveau paradigme CGS où les souris femelles gravides, du jour gestationnel 6,5 à 17,5, sont exposées à divers facteurs de stress pendant la journée et la nuit. Les facteurs de stress quotidiens, deux par jour séparés par une pause de 2 heures, vont de l’exposition à des corps étrangers ou à une odeur de prédateur à des changements fréquents dans la litière, à l’enlèvement de la literie et à l’inclinaison de la cage. Les facteurs de stress pendant la nuit comprennent l’exposition continue à la lumière, le changement de compagnons de cage ou le mouillage de la literie. Nous avons déjà montré que l’exposition aux SNC entraîne le développement d’anomalies neuroendocrines et comportementales maternelles, y compris une réactivité accrue au stress, l’émergence de schémas de soins maternels fragmentés, l’anhédonie et les comportements liés à l’anxiété, caractéristiques essentielles des femmes souffrant de troubles de l’humeur et de l’anxiété périnatales. Ce modèle CGS devient donc un outil unique qui peut être utilisé pour élucider les défauts moléculaires sous-jacents à la dérégulation affective maternelle, ainsi que les mécanismes transcanentaires qui ont un impact sur le développement neurologique fœtal et entraînent des conséquences comportementales négatives à long terme chez la progéniture.
Introduction
Les mécanismes sous-jacents à une susceptibilité accrue aux troubles neuropsychiatriques chez les mères et les nourrissons à la suite d’expositions maternelles indésirables au cours de la période péripartum restent largement inconnus. Des altérations physiologiques maternelles substantielles se produisent pendant la grossesse et la transition vers la période post-partum, y compris plusieurs adaptations neuroendocriniennes qui sont supposées être essentielles non seulement pour le développement neurologique de la progéniture en bonne santé, mais aussi pour préserver la santé mentale maternelle1,2. Au niveau de l’axe hypothalamique maternel hypophysaire surrénalien (HPA), des adaptations dans les niveaux circadiens et induits par le stress de libération de glucocorticoïdes sont observées, y compris un rythme plus aplati de l’activité diurne de l’axe HPA et une réponse atténuée de l’axe HPA aux facteurs de stress aigus3,4,5. Étant donné que l’activité accrue de l’axe HPA est rapportée chez un sous-ensemble de femmes présentant un dérèglement affectif post-partum, y compris des niveaux accrus de glucocorticoïdes circulants et une rétroaction négative inhibée6,7,8, l’exposition à des facteurs de stress qui entraînent une augmentation de la réactivité au stress post-partum et empêchent les adaptations de l’axe HPA maternel augmente la susceptibilité aux troubles neuropsychiatriques.
Pour élucider les effets du stress sur la dérégulation affective chez les mères et les nourrissons, plusieurs modèles de stress chez les rongeurs pendant la période péripartum ont été générés. La majorité de ces modèles sont caractérisés par l’application de facteurs de stress physiques qui entraînent des défis homéostatiques et des altérations de l’état physiologique de la mère9, tels que le stress de contention chronique10 et le stress de natation pendant la gestation11, ou l’exposition au choc post-partum12. Bien qu’il ait été démontré que ces paradigmes entraînent l’émergence de comportements dépressifs post-partum et des altérations des soins maternels10,11,12, ils ont été limités par leur incapacité à capturer avec précision la nature psychosociale des facteurs de stress couramment vécus par les mères humaines. Cela devient particulièrement important lorsque l’on tente de révéler les conséquences neuroendocrines du stress chronique dans la période péripartum,étantdonné que le traitement de différents types de facteurs de stress est censé être médié par divers réseaux neuronaux orchestrant l’activation de l’axe HPA 9 .
Afin de surmonter cette limitation, plusieurs groupes ont conçu des paradigmes de stress utilisant des insultes psychosociales ou une combinaison de facteurs de stress physiques et psychosociaux. Le modèle de séparation maternelle, où les mères sont séparées de ses petits pendant plusieurs heures par jour pendant la période post-partum13,14, et le modèle de stress social chronique, où les mères sont exposées à un intrus mâle en présence de leurs portées 15,16, ont pu reproduire l’émergence d’anomalies dans les soins maternels et de phénotypes dépressifs associés aux paradigmes de stress physique. Le paradigme du stress ultramilde chronique, où les souris femelles enceintes sont exposées à une variété d’insultes psychosociales, y compris l’inclinaison de la cage et l’éclairage pendant la nuit, ainsi que des insultes physiologiques substantielles, telles que le stress de contention et la restriction alimentaire, a en outre révélé que l’exposition à une nature mixte de facteurs de stress entraîne des anomalies dans le comportement maternel, y compris des déficiences dans l’agressivité maternelle, ainsi que la dérégulation de l’activité circadienne de l’axe HPA17,18. Conformément à ces résultats, un modèle alterné de stress de contention et de surpeuplement pendant la gestation entraîne une élévation des taux de corticostérone circadienne maternelle post-partum ainsi que des altérations des soins maternels, bien qu’aucune différence ne soit observée dans la réactivité de l’axe HPA après une exposition post-partum à de nouvelles insultes aiguës1.
Une expansion de ce travail, générant un paradigme de stress gestationnel qui utilise de multiples insultes psychosociales présentées de manière imprévisible et minimise l’utilisation de facteurs de stress physiologiques. Des études ont déjà montré que ce paradigme du stress psychosocial chronique (SGS) entraîne le développement d’un dysfonctionnement de l’axe hpA maternel, y compris une réactivité accrue au stress au début de la période post-partum19. Ces changements sont associés à des anomalies du comportement maternel, y compris des altérations de la qualité des soins maternels reçus par les chiots, et l’émergence de comportements anhédoniques et anxieux19, caractéristiques compatibles avec les troubles périnatals de l’humeur et de l’anxiété20,21. De plus, le gain de poids de la progéniture diminue pendant la période postnatale suivant une exposition in utero au CGS19,ce qui suggère que le CGS pourrait avoir des effets de programmation négatifs persistants chez les générations futures.
L’objectif du développement du paradigme CGS était d’utiliser principalement des facteurs de stress cliniquement pertinents, qui capturent avec précision le type, l’intensité et la fréquence des insultes souvent associées à la dérégulation neuroendocrinienne et au développement de troubles périnatals de l’humeur et de l’anxiété. Ici, l’étude fournit un protocole détaillé sur la façon de soumettre des souris femelles gravides à CGS, ainsi que des évaluations en aval qui peuvent être utilisées pour tester la validité du modèle.
Protocol
Representative Results
Discussion
L’exposition des souris gravides au CGS perturbe la fonction neuroendocrinienne maternelle post-partum, y compris la réponse de l’axe HPA à de nouveaux facteurs de stress, et est associée à diverses anomalies comportementales pertinentes pour les troubles périnatals de l’humeur et de l’anxiété. Étant donné que le modèle utilise un facteur de risque environnemental, on s’attend à une variation phénotypique plus élevée que celle observée dans les modèles génétiques22. Né…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Les auteurs souhaitent reconnaître le soutien de la subvention T32 GM063483-14 de l’Institut national des sciences médicales générales et de la Cincinnati Children’s Research Foundation. Pour les données adaptées de Zoubovsky et al., 2019, Creative Common License peut être trouvé à l’emplacement suivant: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Materials
| Animal lancet | Braintree Scientific Inc. | GR4MM | |
| Blunt end probe | Fine Science Tools | 10088-15 | Used to check for copulatory plugs |
| Bottles for SPT | Braintree Scientific Inc. | WTRBTL S-BL | 100 mL glass water bottle with stopper and sipper ball point tube, graduted by 1 mL. |
| Conical tubes (50 mL) | Corning Inc. | 352098 | Used for restraining mice to measure HPA axis response to acute stress. Make sure conical tube has small opening at the end for ventilation. |
| Legos | Amazon | – | |
| Marbles | Amazon | – | |
| Mouse Corticosterone ELISA kit | Biovendor | RTC002R | |
| Mouse EZM | TSE Systems | – | |
| Reciprocal laboratory shaker | Labnet international | S2030-RC-B | |
| Serum separator tubes | Becton Dickinson | 365967 | |
| Static cage- bottom | Alternative Design Manufacturing and Supply Inc. | RC71D-PC | |
| Static cage – filtered ventilated tops | Alternative Design Manufacturing and Supply Inc. | FT71H-PC |
References
- Hillerer, K. M., Reber, S. O., Neumann, I. D., Slaterry, D. A. Exposure to chronic pregnancy stress reverses peripartum-associated adaptations: implications for postpartum anxiety and mood disorders. Endocrinology. 152 (10), 3930-3940 (2011).
- Hillerer, K. M., Neumann, I. D., Slaterry, D. A. From stress to postpartum mood and anxiety disorders: how chronic peripartum stress can impair maternal adaptations. Neuroendocrinology. 95 (1), 22-38 (2018).
- Altemus, M., Deuster, P. A., Galliven, E., Carter, C. S., Gold, P. W. Suppression of hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses to stress in lactating women. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 80 (10), 2954-2959 (1995).
- Slattery, D. A., Neumann, I. D. No stress please! Mechanisms of stress hyporesponsiveness of the maternal brain. The Journal of Physiology. 586 (2), 377-385 (2008).
- Hasiec, M., Misztal, T. Adaptive modifications of maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity during lactation and salsolinol as a new player in this phenomenon. International Journal of Endocrinology. 10 (2), 1-11 (2018).
- Bloch, M., et al. Cortisol response to ovine corticotropin-releasing hormone in a model of pregnancy and parturition in euthymic women with and without a history of postpartum depression. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 90 (2), 695-699 (2005).
- Jolley, S. N., Elmore, S., Barnard, K. E., Carr, D. B. Dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in postpartum depression. Biological Research for Nursing. 8 (3), 210-222 (2007).
- Nierop, A., Bratsikas, A., Zimmermann, R., Ehlert, U. Are stress-induced cortisol changes during pregnancy associated with postpartum depressive symptoms. Psychosomatic Medicine. 68 (6), 931-937 (2006).
- Ulrich-Lai, Y. M., Herman, J. P. Neural regulation of endocrine and autonomic stress responses. Nature Reviews Neuroscience. 10 (6), 397-409 (2009).
- Smith, J. W., Seckl, J. R., Evans, A. T., Costall, B., Smythe, J. W. Gestational stress induces post-partum depression-like behavior and alters maternal care in rats. Psychoneuroendocrinology. 29 (2), 227-244 (2004).
- Leuner, B., Fredericks, P. J., Nealer, C., Albin-Brooks, C. Chronic gestational stress leads to depressive-like behavior and compromises medial prefrontal cortex structure and function during the postpartum period. PLOS One. 9 (3), 89912 (2014).
- Kurata, A., Morinobu, S., Fuchikami, M., Yamamoto, S., Yamawaki, S. Maternal postpartum learned helplessness (LH) affects maternal care by dams and responses to the LH test in adolescent offspring. Hormones and Behavior. 56 (1), 112-120 (2009).
- Boccia, M. L., Pedersen, C. A. Brief vs. long maternal separations in infancy: Contrasting relationships with adult maternal behavior and lactation levels of aggression and anxiety. Psychoneuroendocrinology. 26 (7), 657-672 (2001).
- Boccia, M. L., et al. Repeated long separations from pups produce depression-like behavior in rat mothers. Psychoneuroendocrinology. 32 (1), 65-71 (2007).
- Nephew, B. C., Bridges, R. S. Effects of chronic social stress during lactation on maternal behavior and growth in rats. Stress. 14 (6), 677-684 (2011).
- Carini, L. M., Murgatroyd, C. A., Nephew, B. C. Using chronic social stress to model postpartum depression in lactating rodents. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (76), e50324 (2013).
- Pardon, M., Gérardin, P., Joubert, C., Pérez-Diaz, F., Cohen-Salmon, C. Influence of prepartum chronic ultramild stress on maternal pup care behavior in mice. Biological Psychiatry. 47 (10), 858-863 (2000).
- Misdrahi, D., Pardon, M. C., Pérez-Diaz, F., Hanoun, N., Cohen-Salmon, C. Prepartum chronic ultramild stress increases corticosterone and estradiol levels in gestating mice: Implications for postpartum depressive disorders. Psychiatry Research. 137 (12), 123-130 (2005).
- Zoubovsky, S. P., et al. Chronic psychosocial stress during pregnancy affects maternal behavior and neuroendocrine function and modulates hypothalamic CRH and nuclear steroid receptor expression. Translational Psychiatry. 10 (6), 1-13 (2020).
- Yim, I. S., et al. Biological and psychosocial predictors of postpartum depression: systematic review and call for integration. Annual Review of Clinical Psychology. 11, 99-137 (2015).
- Slomian, J., Honvo, G., Emonts, P., Reginster, J. Y., Bruyere, O. Consequences of maternal postpartum depression: a systematic review of maternal and infant outcomes. Women’s Health. 15, 1-55 (2019).
- Chow, K. H., Yan, Z., Wu, W. L. Induction of maternal immune activation in mice at mid-gestation stage with viral mimic poly(I:C). Journal of Visualized Experiments: JoVE. (109), e53643 (2016).
- Zalaquett, C., Thiessen, D. The effects of odors from stressed mice on conspecific behavior. Physiology and Behavior. 50 (1), 221-227 (1991).
- Burstein, O., Doron, R. The unpredictable chronic mild stress protocol for inducing anhedonia in mice. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (140), e58184 (2018).
- Zheng, H. T., et al. The detrimental effects of stress-induced glucocorticoid exposure on mouse uterine receptivity and decidualization. FASEB Journal: Official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 34 (11), 14200-14216 (2020).
- Mueller, B. R., Bale, T. L. Sex-specific programming of offspring emotionality after stress early in pregnancy. Journal of Neuroscience. 28 (36), 9055-9065 (2008).
- Bale, T. L. The placenta and neurodevelopment: sex differences in prenatal vulnerability. Dialogues in Clinical Neuroscience. 18 (4), 459-464 (2016).
- Herman, J. P., Tasker, J. G. Paraventricular hypothalamic mechanisms of chronic stress adaptation. Frontiers in Endocrinology. 7, 137-147 (2016).
- Byers, S. L., Wiles, M. V., Dunn, S. L., Taft, R. A. Mouse estrous cycle identification tool and images. PLOS One. 7 (4), 35538 (2012).
- Pallares, P., Gonzalez-Bulnes, A. Use of ultrasound imaging for early diagnosis of pregnancy and determination of litter size in the mouse. Laboratory Animals. 43 (1), 91-95 (2009).
- Froberg-Fejko, K., Lecker, J. Using environmental enrichment and nutritional supplementation to improve breeding success in rodents. Lab Animal (NY). 45 (1), 406-407 (2016).
- Perani, C. V., Neumann, I. D., Reber, S. O., Slattery, D. A. High-fat diet prevents adaptive peripartum-associated adrenal gland plasticity and anxiolysis. Scientific Reports. 5, 14821-14831 (2015).
- Nugent, B. M., Bale, T. L. The omniscient placenta: metabolic and epigenetic regulation of fetal programming. Frontiers in Neuroendocrinology. 39, 28-37 (2015).
