Het gebruik van een Murine Model van Psychosociale Stress tijdens de Zwangerschap als een Translationeel Relevant Paradigma voor Psychiatrische Stoornissen bij Moeders en Zuigelingen

De mechanismen die ten grondslag liggen aan een verhoogde gevoeligheid voor neuropsychiatrische aandoeningen bij moeders en zuigelingen na ongunstige blootstelling van de moeder in de peripartumperiode blijven grotendeels onbekend. Aanzienlijke fysiologische veranderingen van de moeder treden op tijdens de zwangerschap en de overgang naar de postpartumperiode, waaronder verschillende neuro-endocriene aanpassingen waarvan wordt aangenomen dat ze niet alleen van cruciaal belang zijn voor gezonde neuroontwikkeling van^{nakomelingen,}maar ook voor het behoud van de geestelijke gezondheid van de moeder¹,². Op het niveau van de maternale hypothalamus hypofyse bijnier (HPA) as worden aanpassingen waargenomen in zowel circadiane als stress-geïnduceerde niveaus van glucocorticoïde afgifte, waaronder een afgevlakt ritme van dagelijk HPA-asactiviteit en gedempte HPA-asrespons op acute stressoren^3,4,5. Gezien het feit dat verbeterde HPA-asactiviteit wordt gerapporteerd bij een subset van vrouwen met postpartum affectieve dysregulatie, waaronder verhoogde niveaus van circulerende glucocorticoïden en geremde negatieve feedback^6,7,8, blootstelling aan stressoren die resulteren in verhoogde postpartum stress reactiviteit en voorkomen dat maternale HPA-asaanpassingen worden verondersteld de gevoeligheid voor neuropsychiatrische aandoeningen te verhogen.

Om de effecten van stress op affectieve dysregulatie bij moeders en zuigelingen te verduidelijken, zijn verschillende knaagdiermodellen van stress in de peripartumperiode gegenereerd. Een meerderheid van deze modellen wordt gekenmerkt door de toepassing van fysieke stressoren die resulteren in homeostatische uitdagingen en veranderingen in de fysiologische toestand van de moeder⁹, zoals chronische terughoudendheidsstress¹⁰ en zwemstress tijdens dracht¹¹, of postpartum shockblootstelling¹². Hoewel is aangetoond dat deze paradigma’s resulteren in de opkomst van postpartum depressief gedrag en veranderingen in de moederzorg^10,11,12, zijn ze beperkt door hun onvermogen om de psychosociale aard van stressoren die vaak door menselijke moeders worden ervaren nauwkeurig vast te leggen. Dit wordt vooral belangrijk bij het proberen om de neuro-endocriene gevolgen van chronische stress in de peripartumperiode te onthullen, aangezien de verwerking van verschillende soorten stressoren wordt verondersteld te worden gemedieerd door verschillende neurale netwerken die HPA-asactivering orkestreren⁹.

Om deze beperking te overwinnen, hebben verschillende groepen stressparadigma’s ontworpen met behulp van psychosociale beledigingen of een combinatie van fysieke en psychosociale stressoren. Het moederscheidingsmodel, waarbij moeders gedurende de postpartumperiode^13,14enkele uren per dag van haar jongen worden gescheiden, en het chronische sociale stressmodel, waarbij de moeders worden blootgesteld aan een mannelijke indringer in aanwezigheid van hun nesten 15^,16, hebben het ontstaan van afwijkingen in maternale zorg en depressieve fenotypes geassocieerd met fysieke stressparadigma’s kunnen reproduceren. Het chronische ultramild stressparadigma, waarbij zwangere vrouwelijke muizen worden blootgesteld aan een verscheidenheid aan psychosociale beledigingen, waaronder kooikanteling en nachtelijke verlichting, evenals substantiële fysiologische beledigingen, zoals terughoudendheidsstress en voedselbeperking, heeft verder aangetoond dat blootstelling aan een gemengd karakter van stressoren resulteert in afwijkingen in het gedrag van moeders, waaronder beperkingen in maternale agressie, evenals dysregulatie in de circadiane activiteit van de HPA-as^17,18. In overeenstemming met deze resultaten resulteert een afwisselende beperkingsspanning en overbevolkingsmodel tijdens de zwangerschap in verhogingen in postpartum maternale circadiane corticosteronspiegels en veranderingen in de moederzorg, hoewel er geen verschillen worden waargenomen in de heractiviteit van de HPA-as na blootstelling aan postpartum aan nieuwe acute beledigingen¹.

Een uitbreiding van dit werk, het genereren van een zwangerschapsstressparadigma dat meerdere psychosociale beledigingen gebruikt die op een onvoorspelbare manier worden gepresenteerd en het gebruik van fysiologische stressoren minimaliseert. Studies hebben eerder aangetoond dat dit chronische psychosociale stressparadigma (CGS) resulteert in de ontwikkeling van maternale HPA-asdisfunctie, inclusief verbeterde stressreactiviteit in de vroege postpartumperiode¹⁹. Deze veranderingen worden geassocieerd met afwijkingen in het gedrag van de moeder, waaronder veranderingen in de kwaliteit van de moederzorg die pups ontvangen, en het ontstaan van anhedonische en angstachtige gedragingen¹⁹, kenmerken die consistent zijn met perinatale stemmings- en angststoornissen^20,21. Bovendien vermindert de gewichtstoename van nakomelingen tijdens de postnatale periode na blootstelling in de baarmoeder aan CGS¹⁹, wat suggereert dat CGS aanhoudende negatieve programmeringseffecten kan hebben in toekomstige generaties.

Het doel bij het ontwikkelen van het CGS-paradigma was om voornamelijk klinisch relevante stressoren te gebruiken, die nauwkeurig het type, de intensiteit en de frequentie van beledigingen vastleggen die vaak geassocieerd worden met neuro-endocriene dysregulatie en de ontwikkeling van perinatale stemmings- en angststoornissen. Hier biedt de studie een gedetailleerd protocol over hoe zwangere vrouwelijke muizen aan CGS kunnen worden onderworpen, evenals downstreambeoordelingen die kunnen worden gebruikt om de geldigheid van het model te testen.