Otimização de reações radioquímicas usando Arrays droplet

Os radiofarmacêuticos de emissão de pósitrons (PET) são amplamente utilizados como ferramentas de pesquisa para monitorar processos bioquímicos específicos in vivo e estudar doenças, e para o desenvolvimento de novas drogas e terapias. Além disso, o PET é uma ferramenta crítica para o diagnóstico ou estadiamento da doença e o acompanhamento da resposta do paciente à terapia^1,2,3. Devido à curta meia-vida dos radioisótopos PET (por exemplo, 110 min para radiofarmacêuticos com rótulo flúor-18) e risco de radiação, esses compostos são preparados usando sistemas automatizados especializados que operam atrás da proteção de radiação e devem ser preparados pouco antes do uso.

Os sistemas atuais usados para sintetizar radiofarmacêuticos são projetados para produzir grandes lotes que são divididos em muitas doses individuais para compartilhar o custo de produção. Embora os sistemas atuais sejam adequados para a produção de radiotracers amplamente utilizados como [¹⁸F]F (porque vários exames de pacientes e experimentos de pesquisa podem ser agendados em um único dia), esses sistemas podem ser desperdiçados para a produção de novos radiotracers durante o desenvolvimento em estágio inicial, ou menos comumente usados radiotracers. Os volumes que os sistemas convencionais usam são tipicamente na faixa de 1-5 mL, e as reações requerem quantidades precursoras na faixa de 1-10 mgs. Além disso, o uso de radiosintéticos convencionais é geralmente complicado durante os estudos de otimização, uma vez que o aparelho fica contaminado após o uso e o usuário deve esperar que a radioatividade decaia antes de realizar o próximo experimento. Além do custo do equipamento, o custo do radioisótopo e dos reagentes pode, portanto, tornar-se muito substancial para estudos que exigem a produção de múltiplos lotes. Isso pode ocorrer, por exemplo, durante a otimização de protocolos de síntese para novos radiotracers para alcançar rendimento e confiabilidade suficientes para estudos in vivo de imagem in vivo.

As tecnologias microfluídicas têm sido cada vez mais utilizadas na radioquímica para capitalizar várias vantagens sobre os sistemas convencionais^4,5,6. Plataformas microfluídicas, incluindo aquelas baseadas nos volumes de reação de 1-10 μL^7,8,9, mostraram uma redução significativa dos volumes de reagentes e do consumo de precursores caros, bem como curtos tempos de reação. Essas reduções levam a custos mais baixos, passos de aquecimento e evaporação mais rápidos, purificação mais curta e mais direta a jusante, um processo de química “mais verde”¹⁰e maior atividade molar dos radiotracers produzidos¹¹. Essas melhorias tornam mais prático realizar estudos de otimização mais extensos, reduzindo o custo do reagente de cada síntese. Outros benefícios podem ser obtidos realizando vários experimentos a partir de um único lote de radioisótopos em um único dia. Por exemplo, radiosinthesizersizers de química de fluxo microfluido que operam no “modo de descoberta” podem realizar sequencialmente dezenas de reações, cada uma usando apenas 10s de volume de reação μL¹².

Inspirado por essas vantagens, foi desenvolvido um chip de matriz de gotículas de várias reações em que reações de microvolume estão confinadas a uma série de armadilhas de tensão superficial em uma superfície de silício, criada usando um revestimento Teflon padronizado. Esses chips permitem que múltiplas reações na escala de 1-20 μL sejam realizadas simultaneamente, abrindo a possibilidade de explorar 10s de diferentes condições de reação por dia, cada uma com múltiplas réplicas. Neste artigo, demonstra-se a utilidade dessa nova abordagem de alta produtividade para a realização de otimizações de radioquímica rápida e de baixo custo. O uso de chips de gotícula de várias reações permite a exploração conveniente do impacto das concentrações de reagentes e solventes de reação, e o uso de vários chips poderia permitir o estudo da temperatura e do tempo de reação, tudo isso consumindo quantidades muito baixas de precursor.