液滴アレイを用いた放射化学反応の最適化

陽電子放出断層撮影(PET)放射性医薬品は、生体内の特定の生化学的プロセスを監視し、疾患を研究するための研究ツールとして広く使用されており、新薬や治療法の開発に使用されています。さらに、PETは疾患を診断またはステージングし、患者の治療^1、2、3に対する応答を監視するための重要なツール^である。PET放射性同位元素の半減期(例えば、フッ素-18標識放射性医薬品の場合は110分)と放射線の危険のために、これらの化合物は放射線遮蔽の背後で動作する特殊な自動化システムを使用して調製され、使用直前に準備する必要があります。

放射性医薬品の合成に使用される現在のシステムは、生産コストを共有するために多くの個々の用量に分割された大きなバッチを生成するように設計されています。現在のシステムは^[18F]FDGのような広く使用されている放射線トレーサーの生産に適しているが(複数の患者のスキャンおよび研究実験は1日でスケジュールすることができるので)、これらのシステムは初期段階の開発中に新しい放射線トレーサーの生産のために無駄であり、またはあまり一般的に使用される放射性トレーサーである。従来のシステムが使用する体積は、通常1〜5 mLの範囲であり、反応は1〜10mgの範囲で前駆体量を必要とする。さらに、通常の無線シンセサイザーを使用すると、装置が使用後に汚染され、ユーザは次の実験を行う前に放射能が崩壊するのを待たなければならないので、最適化研究の間に一般的に面倒です。機器コストとは別に、放射性同位元素および試薬のコストは、したがって、複数のバッチの生産を必要とする研究のために非常に実質的になる可能性があります。これは、例えば、初期in vivoイメージング研究のための十分な収率と信頼性を達成するために、新しい放射線トレーサのための合成プロトコルの最適化中に発生する可能性があります。

マイクロ流体技術は、従来のシステム^4、5、6よりもいくつかの利点を活用するために、放射線化学でますます使用されています。マイクロ流体プラットフォームは、1-10 μL反応容積^7,8,9に基づくものを含め、試薬量の大幅な減少と高価な前駆体の消費、ならびに短い反応時間を示しています。これらの削減は、低コスト、より速い加熱および蒸発ステップ、より短く、より簡単な下流浄化、全体的な「より緑の」化学プロセス^10、および生産された放射線トレーサー¹¹のより高いモル活性につながる。これらの改良により、各合成の試薬コストを下げることにより、より広範な最適化研究を行うことがより実用的になります。さらなる利点は、1日に放射性同位元素の単一のバッチから複数の実験を行うことによって達成することができる。例えば、「発見モード」で動作するマイクロ流体流量化学無線シンセサイザは、それぞれ10sのμL反応体積¹²のみを使用して、数十の反応を順次行うことができる。

これらの利点に触発され、マイクロボリューム反応がパターン化されたテフロンコーティングを使用して作成されたシリコン表面上の表面張力トラップの配列に閉じ込められる多反応液滴アレイチップが開発されました。これらのチップは、1-20 μLスケールで同時に複数の反応を行い、1日あたり10種類の異なる反応条件を探索する可能性を開き、それぞれが複数の反復を伴います。本論文では、迅速かつ低コストの放射化学最適化を行うためのこの新しいハイスループットアプローチの有用性を実証する。多反応液滴チップを使用すると、試薬濃度と反応溶媒の影響を簡単に探索することができ、複数のチップを使用すると、非常に少量の前駆体を消費しながら、反応温度と時間の研究を可能にします。