Ottimizzazione delle reazioni radiochimiche utilizzando array di goccioline

I radiofarmaci a emissione di positroni (PET) sono ampiamente utilizzati come strumenti di ricerca per monitorare specifici processi biochimici in vivo e studiare malattie, e per lo sviluppo di nuovi farmaci e terapie. Inoltre, il PET è uno strumento fondamentale per diagnosticare o mettere in scena la malattia e monitorare la risposta di un paziente alla terapia^1,2,3. A causa della breve emivizione dei radioisotopi pet (ad esempio, 110 minuti per i radiofarmaci con etichetta fluoro-18) e del rischio di radiazioni, questi composti sono preparati utilizzando sistemi automatizzati specializzati che operano dietro la schermatura delle radiazioni e devono essere preparati poco prima dell’uso.

Gli attuali sistemi utilizzati per sintetizzare i radiofarmaci sono progettati per produrre grandi lotti che sono divisi in molte dosi individuali per condividere il costo di produzione. Mentre i sistemi attuali sono adatti per la produzione di radiotraccianti ampiamente utilizzati come [¹⁸F]FDG (perché più scansioni dei pazienti ed esperimenti di ricerca possono essere programmati in un solo giorno), questi sistemi possono essere dispendiosi per la produzione di nuovi radiotraccianti durante lo sviluppo in fase iniziale, o radiotraccianti meno comunemente usati. I volumi utilizzati dai sistemi convenzionali sono tipicamente nell’intervallo di 1-5 mL e le reazioni richiedono quantità precursori nell’intervallo da 1-10 mg. Inoltre, l’uso di radiosintesizzatori convenzionali è generalmente ingombrante durante gli studi di ottimizzazione poiché l’apparecchio viene contaminato dopo l’uso e l’utente deve attendere il decadimento della radioattività prima di eseguire l’esperimento successivo. Oltre al costo delle apparecchiature, il costo del radioisotopo e dei reagenti può quindi diventare molto consistente per gli studi che richiedono la produzione di più lotti. Ciò può verificarsi, ad esempio, durante l’ottimizzazione dei protocolli di sintesi per i nuovi radiotraccianti per ottenere una resa e un’affidabilità sufficienti per i primi studi di imaging in vivo.

Le tecnologie microfluidiche sono state sempre più utilizzate nella radiochimica per capitalizzare diversi vantaggi rispetto ai^{sistemi convenzionali 4,5,6}. Le piattaforme microfluidiche, comprese quelle basate su volumi di reazione 1-10 μL^7,8,9, hanno mostrato una significativa riduzione dei volumi di reagenti e del consumo di costosi precursori, nonché brevi tempi di reazione. Queste riduzioni portano a costi inferiori, passaggi di riscaldamento ed evaporazione più rapidi, purificazione a valle più breve e diretta, un processo di chimica generale “più verde”¹⁰e una maggiore attività molare dei radiotraccianti^{prodotti 11}. Questi miglioramenti rendono più pratico eseguire studi di ottimizzazione più approfonditi abbassando il costo di reagente di ogni sintesi. Ulteriori vantaggi possono essere ottenuti eseguendo più esperimenti da un singolo lotto di radioisotopo in un solo giorno. Ad esempio, i radiosintesitori di chimica del flusso microfluidico che operano in “modalità di scoperta” possono eseguire in sequenza dozzine di reazioni, ognuna utilizzando solo 10 s di volume di reazione μL¹².

Ispirato da questi vantaggi, è stato sviluppato un chip array di goccioline multi-reazione in cui le reazioni microvolume sono limitate a una serie di trappole di tensione superficiale su una superficie di silicio, create utilizzando un rivestimento in teflon fantasia. Questi chip consentono di eseguire più reazioni alla scala da 1-20 μL contemporaneamente, aprendo la possibilità di esplorare 10 di diverse condizioni di reazione al giorno, ognuna con più repliche. In questo documento viene dimostrata l’utilità di questo nuovo approccio ad alta produttività per l’esecuzione di ottimizzazioni radiochimiche rapide e a basso costo. L’uso di trucioli di goccioline multi-reazione consente una comoda esplorazione dell’impatto delle concentrazioni di reagenti e del solvente di reazione, e l’uso di chip multipli potrebbe consentire lo studio della temperatura e del tempo di reazione, il tutto consumando quantità molto basse di precursore.