Un dispositivo di riscaldamento / contenimento contemporaneo per iniezioni efficienti della vena della coda in un modello di sepsi fungina murina
Summary
Qui, presentiamo un metodo efficace ed efficiente per le iniezioni di vene della coda dei roditori utilizzando un dispositivo di riscaldamento / contenimento dal design unico. Semplificando l’avvio di processi di vasodilatazione e contenimento, questo protocollo consente iniezioni endovenose accurate e tempestive di grandi gruppi di animali con un disagio minimo.
Abstract
Nei modelli di roditori, le iniezioni di vena della coda sono metodi importanti per la somministrazione endovenosa di agenti sperimentali. Le iniezioni della vena della coda in genere comportano il riscaldamento dell’animale per promuovere la vasodilatazione, che aiuta sia nell’identificazione dei vasi sanguigni che nel posizionamento dell’ago nel lume del vaso mentre trattiene saldamente l’animale. Sebbene le iniezioni della vena della coda siano procedure comuni in molti protocolli e non siano considerate altamente tecniche se eseguite correttamente, iniezioni accurate e coerenti sono fondamentali per ottenere risultati riproducibili e ridurre al minimo la variabilità. I metodi convenzionali per indurre la vasodilatazione prima delle iniezioni della vena della coda dipendono generalmente dall’uso di una fonte di calore come una lampada di calore, pastiglie termiche elettriche / ricaricabili o acqua preriscaldata a 37 ° C. Nonostante siano facilmente accessibili in un ambiente di laboratorio standard, questi strumenti soffrono evidentemente di scarsa / limitata capacità termoregolante. Allo stesso modo, sebbene siano disponibili in commercio varie forme di dispositivi di ritenuta, devono essere utilizzati con attenzione per evitare traumi agli animali. Queste limitazioni dei metodi attuali creano variabili non necessarie negli esperimenti o si traducono in risultati variabili tra esperimenti e / o laboratori.
In questo articolo, dimostriamo un protocollo migliorato utilizzando un dispositivo innovativo che combina un dispositivo di riscaldamento indipendente, regolato termicamente, con un’unità di ritenuta regolabile in un unico sistema per un’efficiente iniezione semplificata della vena della coda. L’esempio che usiamo è un modello endovenoso di infezione fungina del flusso sanguigno che provoca sepsi. L’apparecchio di riscaldamento è costituito da una scatola acrilica termoriflettente installata con un termostato automatico regolabile per mantenere la temperatura interna a una soglia preintenetata. Allo stesso modo, la larghezza e l’altezza dell’apparato di ritenuta del cono possono essere regolate per adattarsi in modo sicuro a varie dimensioni di roditori. Con le caratteristiche avanzate e versatili del dispositivo, la tecnica mostrata qui potrebbe diventare uno strumento utile in una serie di aree di ricerca che coinvolgono modelli di roditori che impiegano iniezioni di vena di coda.
Introduction
L’uso di modelli animali che coinvolgono roditori è stato un punto fermo della ricerca biomedica. Numerosi ceppi inbred e outbred, così come linee geneticamente modificate, sono disponibili e utilizzati abitualmente nei laboratori di tutto il mondo. L’iniezione della vena della coda è uno dei metodi essenziali nei modelli di roditori che richiedono la somministrazione endovenosa (i.v.) di agenti sperimentali. Generalmente, le iniezioni i.v. presentano importanti vantaggi rispetto ad altre vie di somministrazione come alti tassi di assorbanza bypassando i tessuti locali e il tratto digestivo e un’elevata tolleranza a soluzioni di una vasta gamma di concentrazioni o pH non fisiologico1,2,3,4. Tra le altre vie i.v. praticabili (ad esempio, vene safene, seno venoso retro-orbitale), le vene della coda sono considerate i vasi sanguigni più sicuri e facilmente accessibili neiroditori 2,3,5,6. Quindi, l’iniezione della vena della coda è stata ampiamente utilizzata in una serie di modelli di roditori tra cui modelli di malattie infettive7,8,9,trapianto di materiali biologici10,11,valutazione di terapie precliniche12,13e analisi tossicologiche14,15.
La coerenza e l’accuratezza del dosaggio sono un requisito fondamentale per il successo delle iniezioni di vena della coda. Sorprendentemente, la valutazione quantitativa e qualitativa delle iniezioni di vena della coda in letteratura implica frequenti iniezionierrate 16,17. Uno studio ha riportato che dodici iniezioni su trenta eseguite da iniettori addestrati hanno lasciato più del 10% delle dosi iniettate all’interno della coda18. Inoltre, la sicurezza e il comfort dell’animale che riceve iniezioni di vena della coda dovrebbero essere una preoccupazione primaria durante la procedura. Una contenzione impropria può portare a lesioni e una serie di patologie legate allo stress (ad esempio, perdita di peso, risposte immunitarie alterate) che potrebbero introdurre variabili sostanziali nella qualità del campione19,20. Questi errori possono causare una maggiore variabilità dei dati e una scarsa riproducibilità, influenzando così negativamente i risultati dello studio.
L’induzione della dilatazione vascolare nell’animale è spesso necessaria quando si eseguono iniezioni di vena della coda a causa del piccolo diametro del vaso, stimato in 300 μm nei topi21. La vasodilatazione migliora la visibilità delle vene della coda e aiuta a raggiungere un allineamento ottimale ago-vena all’interno del lume venoso. Una varietà di metodi sono stati segnalati dai laboratori come immergere la coda in acqua calda22, applicare calore alla coda usando un drappo caldo, una lampada o un asciugacapelli23,24, o posizionare l’animale in un ambiente caldo usando una piastra riscaldante, un’incubatrice o una scatola combinata con una di queste fonti di calore25. I dispositivi possono essere fatti da sé per scopi specifici o disponibili presso fornitori commerciali. Tuttavia, molti mancano di capacità di termoregolazione e, se ce ne sono, la temperatura del dispositivo è mal mantenuta e spesso soggetta a variazioni della temperatura ambiente. Allo stesso modo, l’uso di un dispositivo di ritenuta è necessario per le iniezioni di vena della coda in quanto l’uso dell’anestesia non è raccomandato26,27. Sono stati sviluppati diversi tipi di dispositivi di ritenuta specifici per laboratorio o commerciali. Tipicamente, l’animale viene posto in un tubo conico monouso da 50 ml4,pareti in plexiglass a fessura, un tunnel o un cono28,che consentono un’ampia esposizione della coda limitando i movimenti dell’animale. Tuttavia, la maggior parte dei freni ha limitazioni di dimensioni a causa della rigidità dei materiali. Inoltre, i moderni dispositivi ad alta complessità, nonostante i design pratici e sofisticati, non sembrano essere fattibili per iniezioni che coinvolgono grandi gruppi di animali22.
I modelli murini di infezione del flusso sanguigno e sepsi associata sono un ottimo esempio di situazioni che richiedono l’uso di questa tecnica. Tra tutte le eziologia microbiche della sepsi clinica grave, la sepsi fungina è spesso una condizione fatale con tassi di mortalità del >40% nonostante la terapia antifungina29. Infatti, l’infezione da Candida albicans è stata segnalata come la quarta causa principale di infezione del flusso sanguigno acquisita in ospedale (candidemia)30,31. Nella candidosi intra-addominale, i microrganismi nel tratto gastrointestinale possono diffondersi attraverso il flusso sanguigno e causare sepsi polimicrobica con una mortalità ancora maggiore32,33,34. Poiché la maggior parte dei casi di candidemia nosocomiale emergono da cateteri di linea centrale contaminati o dispositivi medici a dimora35,36, l’inoculazione endovenosa con C. albicans mediante iniezione della vena della coda può rispecchiare da vicino lo sviluppo della sepsi umana ed è stato un metodo di base in un modello murino di candidosi ematogenamente disseminata37,38. In questo modello, la mortalità che si verifica in giorni può essere estesa o abbreviata regolando l’inoculo C. albicans i.v.39,40,41.
Recentemente, il nostro laboratorio ha sviluppato un protocollo innovativo per un’iniezione della vena della coda ottimizzata in modo ottimale utilizzando un dispositivo innovativo dotato di un’unità di riscaldamento termoregolata, abbinata a un’unità di ritenuta regolabile, in un unico comodo sistema. Questo protocollo consente ai ricercatori di eseguire iniezioni di vena della coda in modo accurato e tempestivo, mentre gli animali possono essere condizionati e trattenuti in modo sicuro per la procedura con il minimo disagio. Le tecniche qui dimostrate, con l’uso del dispositivo avanzato di riscaldamento e contenimento, potrebbero servire come strumento utile in varie aree di ricerca che impiegano modelli di roditori.
Protocol
Representative Results
Discussion
Un dosaggio coerente e accurato sono requisiti chiave per l’affidabilità sperimentale nei modelli animali. Ciò è particolarmente importante nei casi di somministrazione per via e.v. in cui la biodisponibilità sistemica degli agenti iniettati è considerevolmente più elevata/più veloce rispetto ad altre vie di somministrazione3. Pertanto, gli errori nell’iniezione della vena della coda potrebbero avere un impatto negativo sui risultati dello studio. Storicamente, l’iniezione intraperitoneale (i.p.), piuttosto che i.v., è stato il metodo più comune per l’accesso sistemico nei roditori a causa della semplicità tecnica e della convenienza. Tuttavia, le vie di somministrazione diventano più cruciali quando si traducono le lettura precliniche dagli animali in contesti clinici. Quindi, c’è bisogno di un miglioramento continuo nei protocolli dei roditori che potrebbero facilitare il successo dell’iniezione della vena della coda.
Il progresso chiave nel presente protocollo è l’innovativo dispositivo di riscaldamento termoregolato che consente un’efficace induzione della vasodilatazione nei roditori, che migliora notevolmente la visibilità delle vene della coda e l’allineamento dell’ago. I metodi di riscaldamento che sono scarsamente termoregolati (ad esempio, lampade), vasodilatatori topici o irritanti per la pelle (ad esempio, xileni) non sono solo inaffidabili, ma sono anche pericolosi per l’animale e dovrebbero essere evitati44. Contrariamente ad altri metodi convenzionali, come l’immersione della coda in acqua tiepida, la capacità di autoregolazione di questo dispositivo può condizionare in modo sicuro più animali contemporaneamente. Inoltre, questo protocollo viene ulteriormente rafforzato utilizzando il dispositivo di ritenuta progettato in modo ottimale e consentendo un’immobilizzazione rapida e sicura dell’animale in una posizione che mostra meglio la vena laterale della coda.
I formati tubolari trasparenti visti in molti restrainer attuali, sebbene praticamente ben progettati, richiedono più tempo di manipolazione con ogni animale, prolungando così il processo di ritenuta45. Questo può essere più problematico nei ceppi di roditori con tratti aggressivi che offrono una cooperazione limitata46,47. Al contrario, la struttura a cono semi-chiusa del dispositivo di ritenuta consente un rapido posizionamento dell’animale e aiuta a ridurre al minimo la durata del contenimento. Insieme, il protocollo semplificato che utilizza l’innovativo sistema di riscaldamento/contenimento altamente ottimizzato accelera la procedura di iniezione, consentendo un dosaggio rapido ed efficace di grandi gruppi di animali. Nel nostro laboratorio, in genere completiamo un’intera procedura di iniezione di 30 topi dal trattamento termico al monitoraggio post-iniezione entro 1 ora utilizzando questo protocollo.
Nonostante le funzionalità avanzate, questo dispositivo presenta alcuni apparenti svantaggi: il primo è il costo del dispositivo e la sostituzione della lampadina di routine nella camera di riscaldamento. Tuttavia, oltre all’efficienza e alla velocità delle iniezioni, il dispositivo è durevole per l’uso ripetuto e compatibile con i disinfettanti più comuni, consentendo un’accurata pulizia del dispositivo tra un uso e l’altro. Insieme, questo compensa l’investimento iniziale. Insituazioni con spazio di lavoro limitato, uno svantaggio di questo protocollo può essere la necessità di un’area di panca dedicata abbastanza grande da posizionare le due unità, fianco a fianco, durante l’esecuzione dell’iniezione. Tuttavia, poiché il dispositivo può essere ampiamente utilizzato in diversi protocolli di roditori che coinvolgono iniezioni i.v., è possibile che il dispositivo possa servire come strumento principale simile ad altre apparecchiature di vivaio comuni come i vaporizzatori isoflurano. Indipendentemente da ciò, le due unità sono facilmente trasportabili e possono essere raggruppate e riposte mentre non sono in uso.
Il modello di sfida i.v. letale della sepsi fungina murina descritto in questo protocollo imita da vicino le infezioni del flusso sanguigno di C. albicans nell’uomo ed è stato ampiamente utilizzato per studiare la virulenza fungina, testare l’efficacia delle terapie antifungine e caratterizzare le risposte immunitarie dell’ospite all’infezione37,39,48. Per ottenere un’infezione riproducibile, l’inoculazione endovenosa tramite iniezione della vena della coda è il passo più vitale del protocollo per garantire una consegna accurata degli organismi nel flusso sanguigno. In effetti, gli animali rispondono in modo molto diverso ai vari livelli di sfide per via e-v.; la somministrazione di quantità troppo basse di inoculo comporterà recuperi spontanei indesiderati, mentre gli animali che ricevono dosi troppo elevate soccomberanno prematuramente. La finestra specifica delle dimensioni dell’inoculo per un dato organismo per indurre un livello costante di sepsi / mortalità dipende in gran parte sia dai ceppi fungini che dai ceppi di topo.
L’attuale protocollo che utilizza topi Webster svizzeri all’inoculo di 1 x 105 wild-type C. albicans ha indotto in modo riproducibile l’insorgenza della morbilità da sepsi entro 1 giorno, seguita da una mortalità progressiva con conseguente letalità al 100% di 5-7 giorni. Al contrario, gli inoculi superiori a 1 x 105 in genere portano a morti accelerate (cioè 1-2 giorni a 1 x 106, 3-4 giorni a 5 x 105), e quelli inferiori a 1 x 105 sono sub-letali. In linea con numerosi riporti in letteratura, l’uso di specie candida nonalbicans al posto di C. albicans si traduce in una significativa diminuzione della letalità40,49. Inoltre, la scelta dei ceppi di topo, o anche l’origine delle colonie, può avere un impatto considerevole sugli esiti delle infezioni a causa delle diverse suscettibilità tra i ceppi di topo, come riportato da altri39,40,41,50,51,52,53,54,55. Quindi, entrambi dovrebbero essere presi in considerazione quando si progettano esperimenti.
A seguito di una letale sfida per vie e.v., le cellule fungine si diffondono rapidamente attraverso il flusso sanguigno e iniziano a invadere più organi, tra cui i più colpiti sono i reni41. Altri organi colpiti sono il cervello, la milza e il midollo osseo48,56. Indipendentemente da ciò, la sepsi acuta è la causa ultima di morte ai primi puntitemporali 37. Come mostrato nei risultati rappresentativi, la gravità della sepsi può essere valutata quantitativamente dal Mouse Clinical Assessment Score for Sepsis (M-CASS) sulla base dei segni mostrati di una condizione di sepsi negli animali sfidati43,57. Tra i numerosi marcatori surrogati di sepsi letale, l’ipotermia è stata suggerita come predittore critico per la morte imminente nella sepsi sia clinica che sperimentale43,58,59.
Sebbene non siano stati condotti studi formali per confrontare direttamente topi consanguinei e topi di razza in questo modello, i dati ottenuti dall’attuale protocollo utilizzando topi Webster svizzeri di razza sono eccezionalmente riproducibili in vari parametri di sepsi, nonostante la presunta eterogeneità genetica. Generalmente, un modello di mortalità che cade entro 3-5 giorni è un modello solido di sepsi acuta, come evidenziato dal rapido aumento della morbilità della sepsi e dei livelli di marcatori infiammatori entro poche ore dalla sfida post-letale50,51. Per tempi di sopravvivenza più lunghi (7-10 giorni), la mortalità è probabilmente il risultato di un carico microbico che porta a danni tissutali letali negli organi bersaglio e nel sistema nervoso centrale. La scelta della sepsi o del carico microbico può essere applicata come necessario per valutare le funzioni immunitarie o le risposte a regimi antinfiammatori o terapie / vaccini antifungini, come determinato dall’inoculo utilizzato.
Oltre al modello di sfida i.v. letale, l’infezione intra-addominale con C. albicans nei topi tramite una sfida i.p. può anche portare a candidosi disseminata e successiva sepsi, sebbene la co-inoculazione con il patogeno batterico, Staphylococcus aureus, aumenta sinergicamente la mortalità rispetto a C. albicans mono-infezione51,60,61. Nel modello di sfida letale i.p., sono necessari inoculi microbici sostanzialmente più elevati (1,75 x10 7C. albicans/8 x10 7S. aureus per topo) per causare peritonite polimicrobica e diffusione degli organismi dalla cavità addominale nel flusso sanguigno. Allo stesso modo, l’infezione gastrointestinale da C. albicans nei topi trattati con agenti immunosoppressivi e/o dannosi per le mucose porta alla traslocazione delle cellule fungine nel flusso sanguigno e provoca sepsi fungina62,63. Nonostante le vie di inoculazione distintive, il meccanismo della conseguente sepsi fungina è in gran parte analogo tra i tre modelli di malattia, coinvolgendo una risposta proinfiammatoria sistemica incontrollata alla Candida che porta all’insufficienza d’organo37,51,61. Allo stesso modo, nell’uomo, è questo processo di risposta dell’ospite, non semplicemente candidemia, che causa l’elevata morbilità / mortalità associata alla candidosi ematogenamente disseminata acquisita in contesti sanitari64,65.
Utilizzando l’attuale modello di sepsi fungina, dimostriamo qui che la protezione contro l’infezione letale da C. albicans può essere ottenuta attraverso la pre-immunizzazione / vaccinazione i.v. con C. dubliniensis (avirulenta) o mutanti attenuati di C. albicans, in concomitanza con una significativa riduzione della morbilità della sepsi. La protezione è mediata da cellule soppressori innate gr-1+ derivate dal mieloide che sembrano essere indotte nel midollo osseo come una forma di immunità innata addestrata66,67. Sono in corso sforzi per estendere la comprensione di questa nuova forma di protezione immuno-mediata innata contro le infezioni del flusso sanguigno di C. albicans.
In conclusione, l’innovativo dispositivo di riscaldamento/ contenimento dei roditori è stato determinante nel far progredire la nostra capacità di eseguire iniezioni i.v. di studi su animali multi-gruppo su larga scala in modo efficiente ed efficace. Come tale, abbiamo coniato il termine, Mouse a Minute, per il dispositivo. Le specifiche del dispositivo sono disponibili presso l’autore corrispondente su richiesta di acquisto di un dispositivo simile. Le tecniche qui dimostrate potrebbero servire come strumento utile nei modelli di roditori che impiegano iniezioni di vena della coda in una vasta gamma di aree di ricerca.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Questo lavoro è stato sostenuto dalla LSUHSC Foundation (PLF), e in parte da U54 GM104940 del National Institute of General Medical Sciences del National Institutes of Health, che finanzia il Louisiana Clinical and Translational Science Center.
Materials
| Candida albicans strain DAY185 | Carnegie Melon University | N/A | provided by the laboratory of Aaron Mitchell |
| Candida albicans strain efg1Δ/Δ cph1Δ/Δ | University of Tennessee Health Sciences Center | N/A | provided by the laboratory of Glen Palmer |
| Candida dubliniensis strain Wü284 | Trinity College, Dublin, Ireland | N/A | provided by the laboratory of Gary Moran |
| Mice | Charles River Laboratories | 551NCICr:SW | Female Swiss Webster; 6-8 weeks old |
| Mice | Charles River Laboratories | 556NCIC57BL/6 | Female C57BL/6; 6-8 weeks old |
| Needles, 27G, ½-in | Becton Dickinson | 305109 | can be substituted from other vendors |
| Phosphate buffered saline (PBS) | GE | SH30028.02 | can be substituted from other vendors |
| Rodent warming and restraining device (Mouse a Minute) | LSU Health | custom order | Mouse a Minute is available for custom ordering from LSU Health |
| Sabouraud dextrose agar (SDA) | Becton Dickinson | 211584 | can be substituted from other vendors |
| Syringes, 1 mL | Becton Dickinson | 309659 | can be substituted from other vendors |
| Trypan blue solution | Sigma | T8154 | |
| Yeast peptone dextrose (YPD) broth | Fisher Scientific | BP2469 | can be substituted from other vendors |
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