De driekamerkeuzegedragstaak met Zebrafish als modelsysteem

Neurodegeneratieve ziekten zijn leeftijdsafhankelijk, slopend en ongeneeslijk. Deze ziekten nemen toe in prevalentie, wat resulteert in een dringende noodzaak om nieuwe therapeutische strategieën te verbeteren en te ontwikkelen. Het begin en de presentatie van elke ziekte is uniek, omdat sommige taal-, motorische en autonome hersengebieden beïnvloeden, terwijl andere leerachterstanden en geheugenverlies veroorzaken¹. Met name cognitieve tekortkomingen en/of stoornissen zijn de meest voorkomende complicaties bij alle neurodegeneratieve ziekten². In de hoop licht te werpen op de onderliggende mechanismen die betrokken zijn bij deze neurodegeneratieve ziekten, is het gebruik van veel verschillende modelsystemen (waaronder eencellige organismen tot Drosophila tot gewervelde dieren van hogere orde zoals knaagdieren en mensen) gebruikt; de meeste neurodegeneratieve ziekten blijven echter ongeneeslijk.

Leren en geheugen zijn zeer geconserveerde processen onder organismen, omdat constante veranderingen in de omgeving aanpassing vereisen³. Stoornissen in zowel cognitie als synaptische plasticiteit zijn aangetoond in verschillende knaagdiermodellen. In het bijzonder gebruiken gevestigde gedragstesten associatief leren om cognitieve veranderingen te beoordelen na verschillende door stoornissen veroorzaakte ziekten en^{aandoeningen 4}. Bovendien beoordeelt contrastdiscriminatieomkering cognitieve tekorten omdat het gaat om leer- en geheugenfuncties van hogere orde, en omkering hangt af van remming van een eerder aangeleerde associatie. De veel gebruikte driekamerkeuzetaak verduidelijkt mogelijke tekorten in leer – en geheugenpaden van het centrale zenuwstelsel^5,6. Onlangs is dit veld uitgebreid met niet-zoogdiermodellen, zoals zebravissen(Danio rerio),omdat verschillende paradigma’s zijn ontwikkeld voor een reeks leeftijden, van larven tot volwassenen^7,8.

Zebravissen bieden een balans van complexiteit en eenvoud die voordelig is voor de beoordeling van cognitieve stoornissen met gedragstechnieken. Ten eerste zijn zebravissen vatbaar voor gedragsscreening met hoge doorvoer, gezien hun kleine omvang en productieve reproductieve aard. Ten tweede bezitten zebravissen een structuur, het laterale pallium, dat analoog is aan de hippocampus van zoogdieren, omdat het vergelijkbare neuronale markers en celtypen⁷heeft. Zebravissen zijn ook in staat om ruimtelijke informatie te verkrijgen en te onthouden⁹ en zijn, net als mensen, dagelijk¹⁰. Daarom is het niet verwonderlijk dat zebravissen steeds vaker als model voor neurodegeneratieve ziekten worden gebruikt. Het ontbreken van geschikte gedragstesten heeft het echter moeilijk gemaakt om het zebravismodel toe te passen voor cognitieve beoordelingen. Gepubliceerd werk met zebravisspecifieke gedragstesten omvat associatieve leertaken¹¹, angstgedrag¹², geheugen¹³, objectherkenning¹⁴en geconditioneerde plaatsvoorkeur^{15,16,17,18,19}. Hoewel er veel ontwikkelingen zijn geweest met betrekking tot gedragstests van zebravissen, moeten tegenhangers voor sommige tests van cognitieve functies bij knaagdieren nog worden ontwikkeld voor gebruik met zebravissen¹⁸.

Voortbouwend op eerdere studies uit ons lab, hebben we een cognitieve taak gemodelleerd / ontwikkeld bij zebravissen op basis van de driekamerkeuzetaak die wordt gebruikt met knaagdieren die sociale interactie als beloning gebruiken. Daarnaast hebben we het associatieve leeraspect van de gedragstaak uitgebreid en contrastdiscriminatieomkering opgenomen in de hoop deze gedragstaak verder te ontwikkelen om cognitieve stoornissen te beoordelen. Dit stelde ons in staat om zowel de initiële verwerving van discriminatieonderwijs als de daaropvolgende remming van dat leren in de omkeringsfase te onderzoeken. In de huidige studie tonen we aan dat deze procedure een betrouwbare methode bood voor het beoordelen van cognitief functioneren bij zebravissen na glucose-onderdompeling gedurende 4 of 8 weken.