Pijngerelateerd vermijdingsgedrag onderzoeken met behulp van een robotisch armbereikend paradigma

Vermijding is een adaptieve reactie op pijn die lichamelijke bedreiging signaleert. Maar wanneer pijn chronisch wordt, verliezen pijn en pijngerelateerde vermijding hun adaptieve doel. In lijn hiermee stelt het angstvermijdingsmodel van chronische pijn^{1,2,3,4,5,6,7,8} dat onjuiste interpretaties van pijn als catastrofaal, leiden tot toename van angst voor pijn, die vermijdingsgedrag motiveren. Overmatige vermijding kan leiden tot de ontwikkeling en het behoud van chronische pijnstoornissen, als gevolg van fysiek onbruik en verminderde betrokkenheid bij dagelijkse activiteiten en aspiraties^1,2,3,4,5,9. Bovendien kan, gezien het feit dat de afwezigheid van pijn kan worden misleid door vermijding in plaats van herstel, een zelfvoorzienende cyclus van pijngerelateerde angst en vermijding worden vastgesteld¹⁰.

Ondanks de recente interesse in vermijding in de angstliteratuur^11,12, staat onderzoek naar vermijding in het pijndomein nog in de kinderschoenen. Eerder angstonderzoek, geleid door de invloedrijke tweefactortheorie^13,heeft over het algemeen angst aangenomen om vermijding te stimuleren. Dienovereenkomstig omvatten traditionele vermijdingsparadigma’s¹² twee experimentele fasen, die elk overeenkomen met één factor: de eerste om angst vast te stellen (Pavloviaanse conditionering^14-fase) en de tweede om vermijding te onderzoeken (instrumentele^15-fase). Tijdens differentiële Pavloviaanse conditionering wordt een neutrale stimulus (geconditioneerde stimulus, CS+; bijv. een cirkel) gecombineerd met een intrinsiek aversieve stimulus (ongeconditioneerde stimulus, VS; bijv. een elektrische schok), die van nature ongeconditioneerde reacties produceert (URs, bijv. angst). Een tweede controleprikkel wordt nooit gekoppeld aan de VS (CS-; bijv. een driehoek). Na het koppelen van de CSs met de VS, zal de CS + op zichzelf angst opwekken (geconditioneerde reacties, CRs) in afwezigheid van de VS. De CS- komt om de veiligheid te signaleren en zal geen CRs activeren. Daarna, tijdens instrumentale conditionering, leren de deelnemers dat hun eigen acties (reacties, R; bijv. druk op de knop) leiden tot bepaalde gevolgen (resultaten; O, b.v., het weglaten van schokken)^15,16. Als de reactie een negatieve uitkomst voorkomt, neemt de kans op terugkerende respons toe; dit wordt negatieve versterking genoemd¹⁵. Zo leren deelnemers in de Pavloviaanse fase van traditionele vermijdingsparadigma’s eerst de CS-VS-associatie. Vervolgens wordt in de instrumentele fase een door experimenteerder geïnstrueerde vermijdingsrespons (R) geïntroduceerd, waarbij de VS worden geannuleerd als deze tijdens de CS-presentatie worden uitgevoerd, waardoor een R-O-associatie wordt opgericht. Zo wordt de CS een discriminerende stimulus (S^D), die het juiste moment aangeeft voor en de prestaties van de geconditioneerde R¹⁵motiveert . Afgezien van enkele experimenten die instrumentale conditionering van pijnrapporten¹⁷ en pijngerelateerde gezichtsuitdrukkingen¹⁸aantonen, zijn onderzoeken naar de instrumentale leermechanismen van pijn in het algemeen beperkt.

Hoewel het hierboven beschreven standaardvermijdingsparadigma veel van de processen die ten grondslag liggen aan vermijding heeft opgehelderd, heeft het ook verschillende beperkingen^5,19. Ten eerste staat het niet toe om het leren of verwerven van vermijding zelf te onderzoeken, omdat de experimenteerder de vermijdingsreactie instrueert. Deelnemers vrij laten kiezen tussen meerdere trajecten, en daarom leren welke reacties pijnlijk/veilig zijn en welke trajecten ze moeten vermijden/niet vermijden, modelleert nauwkeuriger het echte leven, waarbij vermijding naar voren komt als een natuurlijke reactie op pijn⁹. Ten tweede, in traditionele vermijdingsparadigma’s heeft de reactie op het vermijden van knoppen geen kosten. In het echte leven kan vermijding echter extreem duur worden voor het individu. Inderdaad, dure vermijding verstoort vooral het dagelijks functioneren⁵. Vermijding bij chronische pijn kan bijvoorbeeld het sociale en werkende leven van mensen ernstig beperken⁹. Ten derde vertegenwoordigen dichotome reacties zoals het indrukken/niet indrukken van een knop ook niet erg goed het echte leven, waar verschillende mate van vermijding optreedt. In de volgende secties beschrijven we hoe het robotarm-reikende paradigma²⁰ deze beperkingen aanpakt en hoe het basisparadigma kan worden uitgebreid tot meerdere nieuwe onderzoeksvragen.

Verwerving van ontwijking
In het paradigma gebruiken deelnemers een robotarm om armbereikende bewegingen uit te voeren van een startpunt naar een doel. Bewegingen worden gebruikt als instrumentele reactie omdat ze sterk lijken op pijnspecifiek, angst-oproepende stimuli. Een bal vertegenwoordigt vrijwel de bewegingen van de deelnemers op het scherm (figuur 1), waardoor deelnemers hun eigen bewegingen in realtime kunnen volgen. Tijdens elke proef kiezen de deelnemers vrijelijk tussen drie bewegingstrajecten, op het scherm weergegeven door drie bogen (T1-T3), die van elkaar verschillen in termen van hoe inspannend ze zijn en in de waarschijnlijkheid dat ze worden gecombineerd met een pijnlijke elektrocutane stimulus (d.w.z. pijnprikkel). Inspanning wordt gemanipuleerd als afwijking van de kortst mogelijke baan en verhoogde weerstand van de robotarm. In het bijzonder is de robot zo geprogrammeerd dat de weerstand lineair toeneemt met afwijking, wat betekent dat hoe meer deelnemers afwijken, hoe meer kracht ze op de robot moeten uitoefenen. Bovendien is de pijntoediening zo geprogrammeerd dat het kortste, gemakkelijkste traject (T1) altijd gepaard gaat met de pijnprikkel (100% pijn/geen afwijking of weerstand). Een middentraject (T2) is gekoppeld aan een kans van 50% om de pijnprikkel te ontvangen, maar er is meer inspanning nodig (matige afwijking en weerstand). Het langste, meest inspannende traject (T3) wordt nooit gekoppeld aan de pijnprikkel, maar vereist de meeste inspanning om het doel te bereiken (0% pijn/grootste afwijking, sterkste weerstand). Vermijdingsgedrag wordt geoperationaliseerd als de maximale afwijking van het kortste traject (T1) per proef, wat een meer continue meting van vermijding is, dan bijvoorbeeld het al dan niet indrukken van een knop. Bovendien gaat de ontwijkingsreactie ten koste van meer inspanningen. Bovendien, aangezien deelnemers vrij kunnen kiezen tussen de bewegingstrajecten en niet expliciet worden geïnformeerd over de experimentele R-O (movement trajectory-pain) onvoorziene omstandigheden, wordt vermijdingsgedrag instrumenteel verworven. Online zelfgerapporteerde angst voor bewegingsgerelateerde pijn en pijnverwachting zijn verzameld als metingen van geconditioneerde angst voor de verschillende bewegingstrajecten. Pijnverwachting is ook een index van noodbewustzijn en dreigingsbeoordeling²¹. Deze combinatie van variabelen maakt het mogelijk om het samenspel tussen angst, dreigingsbeoordelingen en vermijdingsgedrag onder de loep te nemen. Met behulp van dit paradigma hebben we consequent de experimentele verwerving van vermijding^20,22,23,24aangetoond .

Veralgemening van vermijding
We hebben het paradigma uitgebreid om de veralgemening van vermijding²³te onderzoeken — een mogelijk mechanisme dat leidt tot overmatige vermijding. Pavloviaanse angstveralgemening verwijst naar het verspreiden van angst naar stimuli of situaties (generalisatieprikkels, GSs) die lijken op de oorspronkelijke CS +, waarbij angst afneemt met afnemende gelijkenis met de CS + (generalisatiegradiënt)^25,26,27,28. Angstveralgemening minimaliseert de noodzaak om opnieuw relaties tussen stimuli te leren, waardoor snelle detectie van nieuwe bedreigingen in steeds veranderende omgevingen mogelijk is^25,26,27,28. Overmatige generalisatie leidt echter tot angst voor veilige stimuli (GSs vergelijkbaar met CS-), waardoor onnodige nood^{ontstaat 28,29}. In lijn hiermee tonen studies met Pavloviaanse angstveralgemening consequent aan dat chronische pijnpatiënten pijngerelateerde angst overmatig generaliseren^30,31,^32,33,34, terwijl gezonde controles selectieve angstveralgemening vertonen. Maar waar overmatige angst ongemak veroorzaakt, kan overmatige vermijding culmineren in functionele handicap, als gevolg van het vermijden van veilige bewegingen en activiteiten, en verhoogde dagelijkse activiteit ontkoppeling^1,2,3,4,9. Ondanks zijn sleutelrol bij chronische pijnstoornissen is onderzoek naar de veralgemening van vermijding schaars. In het paradigma dat is aangepast voor het bestuderen van generalisatie van vermijding, verwerven deelnemers eerst vermijding, volgens de hierboven beschreven procedure²⁰. In een volgende generalisatiefase worden drie nieuwe bewegingstrajecten geïntroduceerd zonder de pijnprikkel. Deze generalisatietrajecten (G1–G3) liggen op hetzelfde continuüm als de acquisitietrajecten, die respectievelijk op elk van deze trajecten lijken. In het bijzonder ligt het generalisatietraject G1 tussen T1 en T2, G2 tussen T2 en T3 en G3 rechts van T3. Op deze manier kan de veralgemening van vermijding naar nieuwe veilige trajecten worden onderzocht. In een eerdere studie toonden we generalisatie van zelfrapportages, maar niet ontwijking, mogelijk suggererend verschillende onderliggende processen voor pijngerelateerde angst- en vermijdingsveralgemening²³.

Uitsterven van vermijding met responspreventie
De primaire methode voor de behandeling van hoge bewegingsangst bij chronische musculoskeletale pijn is blootstellingstherapie³⁵— de klinische tegenhanger van Pavloviaanse extinctie³⁶, d.w.z. de vermindering van CRs door herhaalde ervaring met de CS+ bij afwezigheid van de VS³⁶. Tijdens blootstelling aan chronische pijn voeren patiënten gevreesde activiteiten of bewegingen uit om catastrofale overtuigingen en verwachtingen van schade te ontkennen^34,37. Aangezien deze overtuigingen niet noodzakelijkerwijs pijn op zich betreffen, maar eerder onderliggende pathologie, worden bewegingen niet altijd pijnvrij uitgevoerd in de kliniek³⁴. Volgens remmende leertheorie^38,39wist uitstervend leren het oorspronkelijke angstgeheugen niet (bijv. bewegingstrajectpijn); in plaats daarvan creëert het een nieuw remmend uitstervingsgeheugen (bijv. bewegingstraject zonder pijn), dat concurreert met het oorspronkelijke angstgeheugen voor het ophalen^{van 40,41}. Het nieuwe remmende geheugen is contextafhankelijker dan het oorspronkelijke angstgeheugen⁴⁰, waardoor het uitgedoofde angstgeheugen vatbaar wordt acht voor wederopstanding (terugkeer van angst)^40,41,42. Patiënten worden vaak verhinderd om zelfs subtiel vermijdingsgedrag uit te voeren tijdens blootstellingsbehandeling (uitsterven met responspreventie, RPE), om echte angstuitsterving vast te stellen door de misattributie van veiligheid aan vermijding te voorkomen^10,43.

Terugkeer van ontwijking
Terugval in termen van terugkeer van vermijding komt nog steeds vaak voor bij klinische populaties , zelfs na uitsterven van angst^43,44,45,46. Hoewel is gebleken dat meerdere mechanismen leiden tot de terugkeer van angst⁴⁷, is er weinig bekend over mechanismen die verband houden met vermijding²². In dit manuscript beschrijven we specifiek spontaan herstel, d.w.z. terugkeer van angst en vermijding als gevolg van het verstrijken van tijd^40,47. Het robotische arm-bereikende paradigma is geïmplementeerd in een 2-daags protocol om de terugkeer van vermijding te onderzoeken. Tijdens dag 1 krijgen deelnemers eerst acquisitietraining in het paradigma, zoals hierboven beschreven²⁰. In een volgende RPE-fase worden deelnemers verhinderd om de vermijdingsrespons uit te voeren, d.w.z. ze kunnen alleen het pijngerelateerde traject (T1) onder uitsterven uitvoeren. Tijdens dag 2, om te testen op spontaan herstel, zijn alle trajecten weer beschikbaar, maar bij afwezigheid van pijnprikkels. Met behulp van dit paradigma toonden we aan dat, een dag na succesvolle uitsterving, vermijding terugkeerde²².