رواية بافلوفيان الخوف تكييف نموذج لدراسة تجميد وسلوك الطيران
Summary
وتتوقف الاستجابات السلوكية الدفاعية على شدة التهديد وقربه، ومدى تعرضه للخطر. وبناء على هذه العوامل، قمنا بتطوير نموذج تكييف الكلاسيكية التي تثير التحولات واضحة بين تجميد مشروط وسلوك الطيران داخل المواضيع الفردية. هذا النموذج هو أمر بالغ الأهمية لفهم الأمراض التي تنطوي عليها في القلق, الذعر, واضطرابات ما بعد الصدمة.
Abstract
الخوف والسلوكيات المتعلقة بالقلق تساهم بشكل كبير في بقاء الكائن الحي. ومع ذلك، فإن الاستجابات الدفاعية المبالغ فيها للتهديد المتصور هي سمة من سمات اضطرابات القلق المختلفة، التي هي الشكل الأكثر انتشارا من الأمراض العقلية في الولايات المتحدة. إن اكتشاف الآليات العصبية البيولوجية المسؤولة عن السلوكيات الدفاعية سيساعد في تطوير التدخلات العلاجية الجديدة. بافلوفيان تكييف الخوف هو نموذج مختبر المستخدمة على نطاق واسع لدراسة التعلم المتعلقة بالخوف والذاكرة. أحد القيود الرئيسية على نماذج تكييف الخوف بافلوفية التقليدية هو أن التجميد هو السلوك الدفاعي الوحيد الذي تم رصده. لقد طورنا مؤخرًا نموذجًا معدلًا لتكييف الخوف من بافلوفيان يسمح لنا بدراسة كل من التجميد المشروط والهروب (المعروف أيضًا باسم الهروب) السلوك داخل الموضوعات الفردية. هذا النموذج يستخدم ارتفاع كثافة الاقدام وعدد أكبر من الاقترانات بين التحفيز المشروط والحوافز غير مشروط. بالإضافة إلى ذلك، يستخدم هذا النموذج طيران مشروط العرض المسلسل من لهجة نقية والمحفزات السمعية الضوضاء البيضاء كما التحفيز مشروطة. بعد تكييف في هذا النموذج، الفئران يحمل تجميد السلوك استجابة لحافز لهجة، واستجابات الطيران خلال الضوضاء البيضاء. يمكن تطبيق هذا النموذج تكييف لدراسة التحولات السريعة والمرنة بين الاستجابات السلوكية اللازمة للبقاء على قيد الحياة.
Introduction
الخوف هو استجابة تكيفية تحفظ تطوريا لتهديد فوري1،2. في حين أن الكائنات الحية تمتلك استجابات دفاعية فطرية للتهديد ، فإن الجمعيات المستفادة حاسمة للحصول على استجابات دفاعية مناسبة للمحفزات التنبؤية للخطر3. Dysregulation في دوائر الدماغ السيطرة على الاستجابات الدفاعية من المرجح أن تسهم في ردود الفعل غير المهكة المرتبطة باضطرابات القلق المنهكة متعددة, مثل اضطراب ما بعد الصدمة (PTSD), اضطراب الذعر4, والرهاب محددة5,6. معدل انتشار اضطرابات القلق في الولايات المتحدة هو 19.1٪ للبالغين و 31.9٪ في المراهقين7,8. وعبء هذه الأمراض مرتفع للغاية على الروتين اليومي للأفراد ويؤثر سلبا على نوعية حياتهم.
على مدى العقود العديدة الماضية، وقد خدم بافلوفيان تكييف الخوف كنظام نموذج قوي للحصول على نظرة هائلة في الآليات العصبية الكامنة في التعلم المتعلقة بالخوف والذاكرة9،10،11. تكييف الخوف بافلوفيان ينطوي على إقران التحفيز مشروطة (CS، مثل التحفيز السمعي) مع التحفيز غير مشروط (الولايات المتحدة؛ على سبيل المثال، هزة القدم الكهربائية)12. لأن التجميد هو السلوك المهيمن الذي أثار ويقاس في نماذج تكييف بافلوفيان القياسية ، فإن آليات التحكم العصبية لأشكال نشطة من السلوك الدفاعي مثل استجابات الهروب / الطيران لا تزال غير مستكشفة إلى حد كبير. وتظهر الدراسات السابقة أن أشكال مختلفة من السلوك الدفاعي، مثل الطيران، يتم استحضارها اعتمادا على شدة التهديد، وقرب السياق13،14. دراسة كيفية الدماغ تسيطر على أنواع مختلفة من السلوك الدفاعي قد تسهم بشكل كبير في فهم العمليات العصبية التي يتم dysregulated في اضطرابات الخوف والقلق.
لمعالجة هذه الحاجة الملحة، وضعنا نموذج تكييف بافلوفيان المعدلة التي تثير الهروب والقفزات الهروب، بالإضافة إلى تجميد15. في هذا النموذج، يتم مكيفة الفئران مع التحفيز المركب التسلسلي (SCS) تتكون من لهجة نقية تليها الضوضاء البيضاء. بعد يومين من إقران SCS مع هزة قدم كهربائية قوية ، تظهر الفئران التجميد استجابة لعنصر النغمة والطيران أثناء الضوضاء البيضاء. إن التبديل السلوكي بين التجميد المشروط وسلوك الطيران سريع وثابت. ومن المثير للاهتمام أن الفئران تعرض سلوك الطيران فقط عندما يتم عرض الضوضاء البيضاء CS في نفس سياق هزة القدم التي تم تسليمها مسبقًا (سياق التكييف) ولكن ليس في سياق محايد. بدلا من ذلك ، تجميد الردود تهيمن في هذا السياق محايدة ، مع مستويات أكبر بكثير من تجميد استجابة للضوضاء البيضاء مقارنة مع لهجة. وهذا يتسق مع دور السياق في تعديل كثافة الاستجابة الدفاعية ومع الدور التنظيمي للمعلومات السياقية في التعلم والذاكرة المرتبطة بالخوف الموجودة في نماذج تكييف التهديدات التقليدية16،17. يسمح هذا النموذج لمقارنات مباشرة داخل الموضوع من السلوكيات الدفاعية متعددة بطريقة خاصة السياق.
Protocol
Representative Results
Discussion
تعد معلمات الصوت والصدمة الموصوفة عناصر هامة في هذا البروتوكول. لذلك، من المهم اختبار سعة الصدمة ومستوى ضغط الصوت قبل بدء التجارب. دراسات تكييف الخوف عادة استخدام 70-80 ديسيبل مستويات ضغط الصوت و0.1-1 1 شدة الصدمة18mA ; وبالتالي، فإن المعلمات الموصوفة تقع ضمن حدود نماذج تكييف الخوف ?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
وقد تم دعم هذا العمل من قبل مجلس ولاية لويزيانا من خلال مجلس أمناء صندوق الدعم (LEQSF (2018-21)-RD-A-17) والمعهد الوطني للصحة العقلية في المعاهد الوطنية للصحة تحت رقم الجائزة R01MH122561. والمحتوى هو مسؤولية المؤلفين وحده ولا يمثل بالضرورة وجهات النظر الرسمية للمعاهد الوطنية للصحة.
Materials
| Neutral context | Plexiglass cylinder 30 X 30 cm | ||
| Fear conditioning box | Med Associates, Inc. | VFC-008 | 25 X 30 X 35 cm dimentions |
| Audio generator | Med Associates, Inc. | ANL-926 | |
| Shocker | Med Associates Inc. | ENV-414S | Stainless steel grid |
| Speaker | Med Associates, Inc. | ENV-224AM | Suitable for pure tone and white noise |
| C57/BL6J mice | Jackson laboratory, USA | 664 | Aged 3-5 month |
| Cineplex software (Editor/ studio) | Plexon | CinePlex Studio v3.8.0 | For video tracking and behavioral scoring analysis |
| MedPC software V | Med Associates, Inc. | SOF-736 | |
| Neuroexplorer | Plexon | Used to extract the freezing data scored in PlexonEditor | |
| GraphPad Prism 8 | GraphPad Software, Inc. | Version 8 | Statistical analysis software |
References
- Gross, C. T., Canteras, N. S. The many paths to fear. Nature Reviews Neuroscience. 13 (9), 651-658 (2012).
- LeDoux, J. Rethinking the Emotional Brain. Neuron. , (2012).
- Maren, S. Neurobiology of Pavlovian fear conditioning. Annual Review of Neuroscience. 24, 897-931 (2001).
- Johnson, P. L., Truitt, W. A., Fitz, S. D., Lowry, C. A., Shekhar, A. Neural pathways underlying lactate-induced panic. Neuropsychopharmacology. 33 (9), 2093-2107 (2008).
- Mobbs, D., et al. From threat to fear: The neural organization of defensive fear systems in humans. Journal of Neuroscience. 29 (39), 12236-12243 (2009).
- Münsterkötter, A. L., et al. Spider or no spider? neural correlates of sustained and phasic fear in spider phobia. Depression and Anxiety. 32 (9), 656-663 (2015).
- Kessler, R. C., Wai, T. C., Demler, O., Walters, E. E. Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Archives of General Psychiatry. 62 (6), 617-627 (2005).
- National Institute of Mental Health. Generalized anxiety disorder. National Institute of Mental Health. , 3-8 (2017).
- Herry, C., Johansen, J. P. Encoding of fear learning and memory in distributed neuronal circuits. Nature Neuroscience. 17 (12), 1644-1654 (2014).
- Janak, P. H., Tye, K. M. From circuits to behaviour in the amygdala. Nature. 517 (7534), 284-292 (2015).
- Tovote, P., Fadok, J. P., Lüthi, A. Neuronal circuits for fear and anxiety. Nature Reviews Neuroscience. 16 (6), 317-331 (2015).
- Seidenbecher, T., Laxmi, T. R., Stork, O., Pape, H. C. Amygdalar and hippocampal theta rhythm synchronization during fear memory retrieval. Science. 301 (5634), 846-850 (2003).
- Blanchard, D. C., Blanchard, R. J., Blanchard, D. C. Defensive behaviors, fear, and anxiety. Handbook of Anxiety and Fear. Handbook of behavioral neuroscience. , 63-79 (2008).
- Perusini, J. N., Fanselow, M. S. Neurobehavioral perspectives on the distinction between fear and anxiety. Learning and Memory. 22 (9), 417-425 (2015).
- Fadok, J. P., et al. A competitive inhibitory circuit for selection of active and passive fear responses. Nature. 542 (7639), 96-99 (2017).
- Maren, S. Neurotoxic or electrolytic lesions of the ventral subiculum produce deficits in the acquisition and expression of Pavlovian fear conditioning in rats. Behavioral Neuroscience. 113 (2), 283-290 (1999).
- Xu, C., et al. Distinct hippocampal pathways mediate dissociable roles of context in memory retrieval. Cell. 167 (4), 961-972 (2016).
- Curzon, P., Rustay, N. R. Chapter 2: Cued and contextual fear conditioning for rodents. Methods of Behavior Analysis in Neuroscience. 2nd edition. , (2009).
- Mollenauer, S., Bryson, R., Robison, M., Phillips, C. Noise avoidance in the C57BL/6J mouse. Animal Learning & Behavior. 20 (1), 25-32 (1992).
- Hersman, S., Allen, D., Hashimoto, M., Brito, S. I., Anthony, T. E. Stimulus salience determines defensive behaviors elicited by aversively conditioned serial compound auditory stimuli. eLife. 9, (2020).
- Dong, P., et al. A novel cortico-intrathalamic circuit for flight behavior. Nature Neuroscience. 22 (6), 941-949 (2019).
- Borkar, C. D., et al. Sex differences in behavioral responses during a conditioned flight paradigm. Behavioural Brain Research. 389, 112623 (2020).
- Fadok, J. P., Markovic, M., Tovote, P., Lüthi, A. New perspectives on central amygdala function. Current Opinion in Neurobiology. 49, 141-147 (2018).
- Pitman, R. K., et al. Biological studies of post-traumatic stress disorder. Nature Reviews Neuroscience. 13 (11), 769-787 (2012).
- Canteras, N. S., Graeff, F. G. Executive and modulatory neural circuits of defensive reactions: Implications for panic disorder. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. , (2014).
