מודל פיצול שינה כרוני באמצעות רוטור מסלולי רוטט כדי לגרום לגירעון קוגניטיבי והתנהגות דמוית חרדה בעכברים צעירים מסוג בר

הפרעות שינה שכיחות יותר ויותר הן בחולים עם מצבים מטרידי שינה והן באנשים בריאים עם אירועים מטרידי שינה. זה נצפתה כי חולים עם מחלות ניווניות, כאב כרוני, מתח נפשי, מחלות מערכת הנשימה, מחלות מערכת השתן, וכו ‘, בדרך כלל להתלונן על חוויות שינה לא נעימות^1,2,3,4,5. דום נשימה בשינה חסימתית (OSA), תנועות גפיים תקופתיות בשינה (PLMS), נדודי שינה תחזוקה בין הפרעות שינה אחרות הן הסיבות הנפוצות ביותר, אשר לגרום פיצול שינה^6,7. במדינות מפותחות, OSA יש מעל 5% עד 9% שכיחות באוכלוסייה הבוגרת ו 2% באוכלוסיית הילדים^8,9,10. בינתיים, יש שיעור גדל והולך של האוכלוסייה הבריאה חווה הפרעות שינה בשל שימוש יתר של טלפונים חכמים, הרגלי שינה לא סדירים, רעשים מעצבנים, חובות עבודה, כגון משמרות לילה למטפלים. שינה מוכרת להיות חשוב עבור סיווג פסולת המוח^11,12, איחוד זיכרון^13,14, איזון מטבולי^15,16, בין תהליכים פיזיולוגיים רבים אחרים. עם זאת, עדיין לא ידוע אם הפרעת שינה ארוכת טווח מעוררת שינויים פתוגנזה בלתי הפיכים בבני אדם בריאים, והאם זה האטיולוגיה או גורם תורם לפתח מחלות מערכת העצבים המרכזית, כגון מחלות ניווניות בעוד כמה שנים בהמשך הדרך. המטרה שלנו היא לדווח על מודל ניסיוני שמייצר גירעון קוגניטיבי יציב וניכר והתנהגות דמוית חרדה בעכברים צעירים מסוג פראי לאחר טיפול פיצול שינה של חודשיים. מודל זה יחול כדי לענות על השאלות המדעיות המפורטות לעיל.

הפרעות שינה מופיע כגורם סיכון פוטנציאלי לפתח מחלת אלצהיימר (לספירה) או דמנציה. קאנג ואח ‘מצאו ותיארו לראשונה את החרפת הפתולוגיה של AD על ידי 6 שעות מחסור חמור בשינה¹⁷. לאחר מכן, מחקרים רבים אחרים דיווחו כי מניעת שינה או פיצול יכול להחמיר פתוגנזה במודלים עכברי AD מהונדסים^18,19,20. עם זאת, מעט מאוד חוקרים חקרו את התוצאה של הפרעת שינה בעכברים צעירים מסוג פראי; כלומר, האם הפרעת שינה מעוררת התנהגות דמוית AD או שינויים פתולוגיים בעכברים צעירים מסוג פראי. בפרסום האחרון שלנו, דיווחנו כי חודשיים של פיצול שינה גרמו לגירעון זיכרון מרחבי ניכר והתנהגות דמוית חרדה, כמו גם הצטברות מוגברת של עמילואיד-β תאיים (Aβ) הן בקליפת המוח והן בהיפוקמפוס בעכברים פראיים בני 2-3 חודשים²¹. ראינו גם רמות ביטוי משתנות של סמני מסלול אנדוזום-אוטופגוזום-lysosome והפעלת microglia, אשר היה דומה לשינויים הפתולוגיים שדווחו ב- APP / PS1 עכברים^21,22.

זה הציג פיצול שינה (SF) פרוטוקול אומת על ידי סינטון ואח^’23 ושונה על ידי Li et al.²⁴. בקצרה, רוטור מסלולי רוטט במהירות של 110 סל”ד קוטע את השינה למשך 10 שניות כל 2 דקות במהלך שלב האור (8:00 עד 20:00). שינוי מבנה השינה במודל זה התאפיין בעבר בהקלטות שינה אלקטרופיזיולוגיות ודווח על ידי Li et al.²⁴, המציין עלייה משמעותית בזמן ההתעוררות וירידה בתנועת עיניים מהירה (REM) שינה בשלב האור, עם זמני השינה וההתעוררות הכוללים (ב 24 שעות) מושפע לאחר יותר מ 4 שבועות’ דוגמנות²⁴. נכון לעכשיו, שינה מוחלטת או מניעת שינה חלקית הם המודלים הנפוצים ביותר מניפולציה שינה. מחסור מוחלט בשינה מבוצע בדרך כלל על ידי טיפול עדין מתמשך או חשיפת החיה לחפצים חדשניים, לחילופין על ידי סיבוב רציף של בר או הליכון ריצה^{25,26,27,28,29}. מסיבות אתיות, מניעת שינה מוחלטת היא בדרך כלל קצרה מ 24 שעות. המודל הנפוץ ביותר ליישם מניעת שינה חלקית היא שיטת פלטפורמת המים, אשר בעיקר ablating REM שינה^30,31,32. גישות אחרות המשתמשות בהליכון או בסרגל המטאטא לאורך תחתית הכלוב, עלולות לגרום לפיצול שינה כאשר הן מוגדרות במרווחי זמן קבועים^{33,34,35,36,37,38}. ראוי לציין כי SF מפריע לשינה וגורם לסירוגין עוררות על פני כל שלבי השינה²⁴. אחד היתרונות הבולטים של מודל CSF זה החלת רוטור מסלולית היא שזה יכול להתבצע ברציפות במשך חודשים נשלט באופן אוטומטי על ידי מכונות, אשר נמנע עיבוד תכופים עבודה מדי יום למעט ניטור קבוע. יתר על כן, המנגנון יאפשר בו זמנית מודל כלובים מרובים של עכברים תחת התערבויות במדים. במהלך כל מפגשי הדוגמנות, עכברים שוכנים בכלובי הבית שלהם עם מצעים וחומרי קינון רגילים, בעוד כמה שיטות אחרות דורשות חשיפה לסביבות מגוונות ומתח בלתי נמנע.

פיצול השינה התאפיין בעבר בשיטת מניפולציית השינה, המחקה עוררות תכופה במהלך שלב השינה וריבאונד שינה משמעותי בשלב ההתעוררות. בספרות מסוימת, CSF נחשב למודל החייתי של OSA^39,40. במחקר זה, הרציונל של התדירות שנבחרה של עוררות להיות 30 פעמים בשעה מבוסס על תצפית של מדדי עוררות בחולים עם דום נשימה בשינה בינוני עד חמור. זה נצפתה כי פיצול שינה של 4 שבועות גדל באופן משמעותי השהיה עוררות hypercapnic ואת סף עוררות מישוש, אשר יכול להימשך לפחות 2 שבועות לאחר ההתאוששות²⁴. פנוטיפ זה הוסבר על ידי חשיפת הפחתת הפעלת c-fos בנורדנרגי, אורקסינרגי, היסטאמינרגי, ונוירונים פעילים להתעוררות שימוש בתגובה hypercapnia, כמו גם הקרנות קטכולאמינרגיות מופחתת orexinergic לתוך קליפת המוח cingulate²⁴. עם זאת, יש צורך לציין כי התכונה החשובה ביותר ב- OSA היא היפוקסיה הנגרמת על ידי חסימת דרכי הנשימה, מה שמוביל לשיבוש שינה^41,42. הפרעות שינה והיפוקסיה חוזרת ונשנית אינטראקציה הדדית אחד עם השני בפתוגנזה OSA. לכן, פיצול שינה לבד לא יוכל להדגים באופן מלא את כל התכונות העיקריות של OSA בעכברים.

בזאת, אנו מציגים פרוטוקול מתוקנן כדי מודל פיצול שינה כרוני בעכברים צעירים מסוג פראי. גירעון קוגניטיבי וחרדה כמו גם התנהגויות דמויי דיכאון לאחר טיפול CSF הוערכו על ידי מבוך מים מוריס, זיהוי אובייקט רומן, מבחן שדה פתוח, ומבחן שחייה בכפייה. חשוב לציין כי מודל זה צריך להילקח בכללותו שמייצר פנוטיפים של דפוס שינה dysregulated, גירעון קוגניטיבי, והתנהגות דמוית חרדה. המודל הנוכחי יכול להיות מיושם, אך לא להיות מוגבל, למטרות הבאות: 1) חקירה נוספת של מנגנוני הפתוגנזה התפקודיים או המולקולריים הנגרמים על ידי הפרעת שינה כרונית בעכברים צעירים ללא נטייה גנטית, 2) זיהוי המסלול הישיר המוביל לניוון עצבי שיזם הפרעת שינה, 3) חקירת הטיפולים לשיפור פנוטיפים הנגרמים על ידי הפרעת שינה כרונית, 4) לימוד מנגנוני ההגנה/פיצוי המהותיים בעכברים מסוג בר על הפרעת שינה כרונית, 5) יש ליישם לחקר ויסות שינה ומנגנוני מעבר מדינה.