Un modèle chronique de fragmentation du sommeil utilisant rotor orbital vibrant pour induire le déficit cognitif et le comportement anxieux chez les jeunes souris de type sauvage

Les troubles du sommeil sont de plus en plus fréquents chez les patients souffrant de troubles du sommeil et chez les personnes en bonne santé ayant des troubles du sommeil. Il a été observé que les patients atteints de maladies neurodégénératives, douleur chronique, stress émotionnel, maladies du système respiratoire, maladies du système urinaire, etc, se plaignent généralement des expériences de^{sommeil désagréables 1,2,3,4,5}. L’apnée obstructive du sommeil (AOS), les mouvements périodiques des membres dans le sommeil (PLMS), l’insomnie d’entretien du sommeil parmi d’autres troubles du sommeil sont les causes les plus courantes, qui induisent la fragmentation^{du sommeil 6,7}. Dans les pays développés, l’AOS a plus de 5% à 9% de prévalence dans la population adulte et 2% dans la population enfant^8,9,10. Pendant ce temps, il y a une proportion croissante de la population en bonne santé éprouvant la perturbation de sommeil due à la surutilisation des téléphones intelligents, aux habitudes irrégulières de sommeil, aux bruits ennuyeux, et aux fonctions de travail, telles que des équipes de nuit pour des soignants. Le sommeil est reconnu comme important pour le dégagement des déchets^{cérébraux 11,12}, consolidation de^{la mémoire 13,14}, équilibre^{métabolique 15,16}, parmi beaucoup d’autres processus physiologiques. Pourtant, on ne sait toujours pas si les troubles du sommeil à long terme donnent lieu à des altérations irréversibles de la pathogénie chez les êtres humains en bonne santé, et s’il s’agit de l’étiologie ou d’un facteur contributif au développement de maladies du système nerveux central, comme les maladies neurodégénératives dans quelques années. Notre objectif est de signaler un modèle expérimental qui génère un déficit cognitif stable et évident et un comportement anxieux chez les jeunes souris de type sauvage après un traitement de fragmentation du sommeil de 2 mois. Ce modèle serait appliqué pour répondre aux questions scientifiques énumérées ci-dessus.

Les troubles du sommeil sont répertoriés comme un facteur de risque potentiel de développer la maladie d’Alzheimer (MA) ou la démence. Kang et coll. ont d’abord trouvé et décrit l’exacerbation de la pathologie de la MA par 6 h de privation aiguë de^{sommeil 17}. Par la suite, beaucoup d’autres études ont rapporté que la privation ou la fragmentation de sommeil pourrait aggraver la pathogénie dans les modèles transgéniques de souris^{d’ANNONCE 18,19,20.} Cependant, très peu de chercheurs ont étudié les conséquences de la perturbation du sommeil chez les jeunes souris sauvages; c’est-à-dire, si la perturbation du sommeil donne lieu à un comportement ad-like ou des changements pathologiques chez les jeunes souris de type sauvage. Dans notre publication récente, nous avons rapporté que 2 mois de fragmentation de sommeil ont induit le déficit spatial évident de mémoire et le comportement anxieux-comme, aussi bien que l’accumulation intracellulaire d’Amyloid-β (Aβ) dans le cortex et l’hippocampe dans les souris sauvages de type 2-3 mois^21. Nous avons également observé des niveaux d’expression modifiés des marqueurs de voie endosome-autophagosome-lysosome et de l’activation de microglies, qui était semblable aux changements pathologiques rapportés dans les souris d’APP/PS1^21,22.

Ce protocole présenté de fragmentation du sommeil (SF) a été validé par Sinton et coll.²³ et modifié par Li et coll.²⁴. En bref, un rotor orbital vibrant à 110 rpm interrompt le sommeil pendant 10 s toutes les 2 minutes pendant la phase light-ON (8:00 AM-8:00 PM). L’altération de structure de sommeil dans ce modèle a été précédemment caractérisée avec des enregistrements électrophysiologiques de sommeil et rapportée par Li et autres^24,indiquant une augmentation significative du temps de sillage et la diminution du sommeil rapide de mouvement d’oeil (REM) pendant la phase de lumière-ON, avec les temps totaux de sommeil et de sillage (en 24 heures) inchangés après plus de 4 semaines de modélisation^24. Actuellement, le sommeil total ou la privation partielle de sommeil sont les modèles de manipulation du sommeil les plus couramment utilisés. La privation totale de sommeil est généralement effectuée par une manipulation douce soutenue ou l’exposition de l’animal à de nouveaux objets, alternativement en tournant continuellement une barre ou un tapis roulant^{en cours d’exécution 25,26,27,28,29}. Pour des raisons éthiques, la privation totale de sommeil est généralement inférieure à 24 h. Le modèle de privation partielle de sommeil le plus couramment appliqué est la méthode de plate-forme d’eau, qui ablating principalement sommeil^{paradoxal 30,31,32}. D’autres approches utilisant soit un tapis roulant ou une barre qui balaie le bas de la cage, pourrait induire la fragmentation du sommeil lorsqu’il est mis sur à intervalles^{fixes 33,34,35,36,37,38}. Il est à noter que SF interrompt le sommeil et provoque par intermittence des excitations à travers tous les stades de^{sommeil 24}. Un des avantages importants de ce modèle CSF appliquant rotor orbital est qu’il peut être effectué en continu pendant des mois automatiquement contrôlé par des machines, ce qui évite le traitement fréquent du travail tous les jours, sauf pour la surveillance régulière. En outre, l’appareil permettrait de modéliser simultanément plusieurs cages de souris dans le cadre d’interventions en uniforme. Pendant des séances de modélisation entières, les souris sont logées dans leurs cages domestiques avec des matériaux habituels de literie et de nidification, tandis que d’autres méthodes nécessitent une exposition à des environnements diversifiés et un stress inévitable.

La fragmentation du sommeil était auparavant caractérisée par la méthode de manipulation du sommeil, qui imite les excitations fréquentes pendant la phase de sommeil et le rebond substantiel du sommeil pendant la phase de sillage. Dans certaines littératures, CSF était considéré comme le modèle animal pour OSA^39,40. Dans cette étude, la justification de la fréquence choisie de l’excitation pour être 30 fois par heure est basée sur l’observation des indices d’excitation chez les patients présentant l’apnée du sommeil modérée à sévère. On l’a observé que la fragmentation de sommeil de 4 semaines a sensiblement augmenté la latence hypercapnique d’excitation et le seuil tactile d’excitation, qui pourrait au moins durer 2 semaines après^{rétablissement 24.} Ce phénotype a été expliqué en révélant la réduction d’activation de c-fos dans les neurones noradrenergic, orexinergic, histaminergic, et cholinergic wake-active en réponse à l’hypercapnie, aussi bien que les projections catécholaminergiques et orexinergic réduites dans le cortex cingulaire^24. Cependant, il est nécessaire de noter que la caractéristique la plus importante dans OSA est l’hypoxie provoquée par l’obstruction de voie aérienne, qui a comme résultat la perturbation^{de sommeil 41,42.} La perturbation du sommeil et l’hypoxie répétitive interagissent réciproquement les unes avec les autres dans la pathogénie osa. Par conséquent, la fragmentation du sommeil seule pourrait ne pas être en mesure de démontrer pleinement toutes les caractéristiques clés de l’AOS chez la souris.

Ici, nous présentons un protocole normalisé pour modéliser la fragmentation chronique du sommeil chez les jeunes souris de type sauvage. Le déficit cognitif et l’anxiété-like aussi bien que les comportements dépression-comme après traitement de CSF ont été évalués par le labyrinthe d’eau de Morris, reconnaissance d’objet nouvelle, essai ouvert de champ, et essai forcé de natation. Il est important de noter que ce modèle doit être pris dans son ensemble qui génère des phénotypes du modèle de sommeil dysregulated, déficit cognitif, et le comportement anxieux. Le modèle actuel pourrait potentiellement être appliqué, mais pas limité, aux fins suivantes : 1) Étudier plus avant les mécanismes fonctionnels ou moléculaires de pathogénie induits par la perturbation chronique du sommeil chez les jeunes souris sans prédisposition génétique, 2) Identifier la voie directe menant à la neurodégénérescence initiée par la perturbation du sommeil, 3) Explorer les thérapeutiques pour améliorer les phénotypes induits par la perturbation chronique du sommeil, 4) Étudier les mécanismes intrinsèques de protection/compensatoire chez les souris de type sauvage lors d’une perturbation chronique du sommeil, 5) À appliquer pour étudier la régulation veille-sommeil et les mécanismes de transition de l’état.