نموذج تجزئة النوم المزمن باستخدام الدوار المداري الهزاز للحث على العجز المعرفي والسلوك الشبيه بالقلق في الفئران البرية الشابة

اضطراب النوم هو شائع على نحو متزايد على حد سواء في المرضى الذين يعانون من ظروف مثيرة للقلق النوم والأشخاص الأصحاء مع أحداث مثيرة للقلق النوم. وقد لوحظ أن المرضى الذين يعانون من الأمراض العصبية ، والألم المزمن ، والإجهاد العاطفي ، وأمراض الجهاز التنفسي ، وأمراض الجهاز البولي ، وما إلى ذلك ، وعادة ما يشكو من تجارب النوم غير السارة^{1،2،3،4،5}. توقف التنفس الانسدادي أثناء النوم (OSA) ، حركات الأطراف الدورية في النوم (PLMS) ، الأرق أثناء النوم بين اضطرابات النوم الأخرى هي الأسباب الأكثر شيوعًا ، والتي تحفز تجزئة النوم^6،7. في البلدان المتقدمة، OSA لديها أكثر من 5٪ إلى 9٪ من انتشار في السكان البالغين و 2٪ في السكان الأطفال^8،9،10. وفي الوقت نفسه، هناك نسبة متزايدة من السكان الأصحاء يعانون من اضطراب النوم بسبب الإفراط في استخدام الهواتف الذكية، وعادات النوم غير النظامية، والضوضاء المزعجة، وواجبات العمل، مثل النوبات الليلية لمقدمي الرعاية. ومن المسلم به أن النوم مهم لإزالة النفايات في الدماغ^11,12, دمج الذاكرة^13,14, التوازن الأيضي^15,16, من بين العديد من العمليات الفسيولوجية الأخرى. ومع ذلك ، فإنه لا يزال غير معروف إلى حد كبير ما إذا كان اضطراب النوم على المدى الطويل يؤدي إلى تغييرات لا رجعة فيها في مسببات الأمراض في البشر الأصحاء ، وما إذا كان هو المسببات أو عامل المساهمة في تطوير أمراض الجهاز العصبي المركزي ، مثل الأمراض العصبية في غضون عامين على الطريق. هدفنا هو الإبلاغ عن نموذج تجريبي يولد عجزًا إدراكيًا مستقرًا وواضحًا وسلوكًا يشبه القلق في الفئران البرية الصغيرة بعد علاج تجزئة النوم لمدة شهرين. وسيطبق هذا النموذج على الإجابة على الأسئلة العلمية المذكورة أعلاه.

يتم إدراج اضطراب النوم كعامل خطر محتمل للإصابة بمرض الزهايمر (AD) أو الخرف. كانغ وآخرون وجدت لأول مرة ووصف تفاقم AD علم الأمراض من قبل 6 ح الحرمان من النوم الحاد¹⁷. بعد ذلك، ذكرت العديد من الدراسات الأخرى أن الحرمان من النوم أو تفتيت يمكن أن تؤدي إلى تفاقم التسبب في الفئران المُعدّرة في^18،19،20. ومع ذلك، درس عدد قليل جدا من الباحثين نتيجة اضطراب النوم في الفئران من النوع البرية الشباب; وهذا هو، ما إذا كان اضطراب النوم يؤدي إلى سلوك AD مثل أو التغيرات المرضية في الفئران من نوع البرية الشباب. في نشرتنا الأخيرة، أبلغنا أن 2 أشهر من تجزئة النوم تسبب عجز واضح في الذاكرة المكانية والقلق مثل السلوك، فضلا عن زيادة بين الخلايا اميلويد β (Aβ) تراكم كل من القشرة وحصان في 2-3 أشهر من نوع الفئران البرية²¹. لاحظنا أيضا تغيير مستويات التعبير من علامات المسار endosome-autophagosome-lysosome وتفعيل microglia، الذي كان مشابها للتغيرات المرضية التي ذكرت في APP/PS1 الفئران^21،22.

تم التحقق من صحة بروتوكول تجزئة النوم (SF) هذا من قبل Sinton et^{al. 23} وتم تعديله بواسطة Li et^al. وباختصار، يُقاطع الدوار المداري الذي يهتز عند 110 دورة في الدقيقة النوم لمدة 10 دقائق كل 2 دقيقة أثناء مرحلة الإضاءة (8:00 صباحًا إلى 8:00 مساءً). تم وصف تغيير بنية النوم في هذا النموذج في السابق بتسجيلات النوم الكهربائية الفيزيولوجية والتي أبلغ عنها Li et al.²⁴، مما يشير إلى زيادة كبيرة في وقت الاستيقاظ وانخفاض في حركة العين السريعة (REM) أثناء مرحلة الضوء على ، مع إجمالي أوقات النوم والاستيقاظ (في 24 ساعة) غير متأثرة بعد أكثر من 4 أسابيع من نميز²⁴. حاليا، النوم الكلي أو الحرمان من النوم الجزئي هي نماذج التلاعب النوم الأكثر استخداما. وعادة ما يتم تنفيذ الحرمان من النوم الكلي من خلال التعامل مع لطيف مستمر أو تعريض الحيوان لأجسام جديدة ، بدلا من ذلك عن طريق تناوب باستمرار شريط أو حلقة مفرغة جارية^{25،26،27،28،29}. لأسباب أخلاقية، الحرمان من النوم الكلي عادة ما يكون أقصر من 24 ساعة. الأكثر شيوعا تطبيق نموذج الحرمان من النوم الجزئي هو طريقة منصة المياه، والتي في المقام الأول النوم REM^30،31،32. يمكن أن تؤدي الأساليب الأخرى باستخدام إما حلقة مفرغة أو شريط يكتسح على طول الجزء السفلي من القفص ، إلى تفتيت النوم عند تعيينها على فترات ثابتة^{33،34،35،36،37،38}. يذكر أن SF يقاطع النوم ويسبب بشكل متقطع الإثارة عبر جميع مراحل النوم²⁴. واحدة من المزايا البارزة لهذا النموذج CSF تطبيق الدوار المداري هو أنه يمكن تنفيذها بشكل مستمر لأشهر تسيطر عليها الآلات تلقائيا، مما يتجنب تكرار معالجة العمالة يوميا باستثناء المراقبة المنتظمة. وعلاوة على ذلك، سيسمح الجهاز في وقت واحد لنموذج أقفاص متعددة من الفئران في إطار التدخلات النظامية. خلال جلسات النمذجة بأكملها ، يتم إيواء الفئران في أقفاصها المنزلية مع الفراش المعتاد ومواد التعشيش ، في حين تتطلب بعض الطرق الأخرى التعرض لبيئات متنوعة والإجهاد الحتمي.

وقد تميزت تجزئة النوم في السابق من خلال طريقة التلاعب أثناء النوم ، والتي تحاكي الإثارة المتكررة خلال مرحلة النوم وانتعاش النوم الكبير خلال مرحلة الاستيقاظ. في بعض الآداب، كان يعتبر CSF كنموذج حيواني ل OSA^39،40. في هذه الدراسة، ويستند الأساس المنطقي للتردد المختار من الإثارة أن يكون 30 مرة في الساعة على مراقبة مؤشرات الإثارة في المرضى الذين يعانون من توقف التنفس أثناء النوم متوسط إلى شديد. ولوحظ أن 4 أسابيع من النوم تجزئة زيادة كبيرة الكمون الإثارة hypercapnic وعتبة الإثارة عن طريق اللمس، والتي يمكن أن تستمر على الأقل 2 أسابيع بعد الانتعاش²⁴. وقد تم تفسير هذا النمط الظاهري من خلال الكشف عن تقليل تنشيط c-fos في نورادرينرجي، أوريكسينرجي، الهيستاميني، والخلايا العصبية النشطة في الكولينين، استجابة لفرط كابينيا، فضلا عن خفض التوقعات الكاتيكولامين والحساسية من الأوريكسيني في قشرة cingulate²⁴. ومع ذلك ، من الضروري ملاحظة أن أهم ميزة في OSA هي نقص الأكسجة الناجم عن انسداد مجرى الهواء ، مما يؤدي إلى اضطراب النوم^41،42. اضطراب النوم و نقص الأكسجة المتكررة تتفاعل بشكل متبادل مع بعضها البعض في OSA pathogenesis. لذلك، قد لا يكون تجزئة النوم وحدها قادرة على إظهار جميع الميزات الرئيسية لـ OSA في الفئران بشكل كامل.

هنا، نقدم بروتوكول موحد لنموذج تجزئة النوم المزمنة في الفئران من النوع البرية الشباب. تم تقييم العجز المعرفي والقلق مثل السلوكيات مثل الاكتئاب بعد العلاج CSF من قبل متاهة المياه موريس، والتعرف على الكائن رواية، اختبار حقل مفتوح، واختبار السباحة القسري. من المهم أن نلاحظ أن هذا النموذج ينبغي أن تؤخذ ككل أن يولد الأنماط الظاهرية من نمط النوم dysregulated, العجز المعرفي, والقلق مثل السلوك. ويمكن تطبيق النموذج الحالي، على أن لا يكون مقصوراً، على الأغراض التالية: 1) مواصلة التحقيق في آليات الإمراض الوظيفية أو الجزيئية الناجمة عن اضطراب النوم المزمن في الفئران الصغيرة دون استعداد وراثي، 2) تحديد المسار المباشر المؤدي إلى التنكس العصبي الذي بدأه اضطراب النوم ، 3) استكشاف العلاجات لتحسين الأنماط الظاهرية الناجمة عن اضطراب النوم المزمن ، 4) دراسة الآليات الوقائية / التعويضية الجوهرية في الفئران البرية من النوع عند اضطراب النوم المزمن ، 5) ليتم تطبيقها لدراسة تنظيم النوم والاستيقاظ وآليات الدولة الانتقالية.