Quantifizierung der Injekbarkeit durch mechanische Prüfung

Biomaterialien werden oft untersucht und als Gerüste für die zellbasierte Geweberegeneration und Depots für eine gezielte, nachhaltige Abgabe von^Therapeutika1 verwendet. In diesem Bereich werden injizierbare Biomaterialien immer beliebter, da sie minimalinvasiv sind, was das Risiko von Infektionen, Schmerzen und Narben im Zusammenhang mit der Implantation^{reduziert 2}. Da sie in der Regel als Flüssigkeiten aufgetragen werden, passen sie sich perfekt den Gewebedefekten an, und Medikamente und Zellen können unmittelbar vor der Anwendung^3,4,5in sie gemischt werden. Während injizierbare Biomaterialien als vorbelastete Spritzen hergestellt werden können, werden sie oft von Ärzten direkt vor der Anwendung hergestellt. Zum Beispiel beginnen Zemente zu setzen, sobald die Pulver- und Flüssigphasen gemischt sind, und können daher nicht für lange Zeiträume vor der Verwendung⁶gelagert werden. Die Charakterisierung dieser Materialien ist somit zeitabhängig und untrennbar mit ihrer Herstellung verbunden.

Häufige injizierbare Biomaterialien sind Calciumzemente, Polymethylmethacrylat, Biogläser und verschiedene polymere Hydrogele^3,7. Im Gegensatz zu herkömmlichen Injektionen von Medikamenten, die die gleichen rheologischen Eigenschaften wie Wasser haben, sind diese injizierbaren Biomaterialien in der Regel zähflüssiger, nicht-Newtonianisch, können einen gewissen elastischen Charakter haben und können sich auch im Laufe der Zeit ändern. Daher kann die Injizierbarkeit dieser Materialien nicht angenommen werden, sondern muss experimentell beurteilt werden. Durch die Quantifizierung der für die Injektion erforderlichen Kraft und derkorrelation mit der einfachen Injektion können frühzeitige Entscheidungen darüber getroffen werden, welche Biomaterialformulierungen, Spritzen- und Nadelgrößen vorangebracht werden sollen 8^. Solche Experimente können auch die Auswirkungen von sich ändernden Formulierungen auf die Injektionsfähigkeit quantifizieren⁹.

Es gibt mehrere Methoden, um die Eigenschaften von injizierbaren Materialien zu bewerten. Rotationsrheologie wird häufig verwendet, um Viskosität, nicht-Newtonsche Verhalten, Nachschere Wiederherstellung, Einstellzeit und andere Eigenschaften dieser Materialien^10,11,12zu bewerten. Während diese Art von Test nützlich ist, um grundlegende Eigenschaften der Materialien zu etablieren, korrelieren diese Eigenschaften nicht direkt mit der Injektionsfähigkeit. Bei einer Newtonschen Flüssigkeit und zylindrischen Spritze und Nadel kann die Injektionskraft aus einer Form der Hagen-Poiseuille-Gleichung¹³geschätzt werden:

Wo F die für die Injektion erforderliche Kraft (N) ist, ist R_s der innere Spritzenradius (m), R_n der innere Nadelradius (m), L die Nadellänge (m), Q ist Flüssigkeitsdurchfluss (m³ s^-1),η die dynamische Viskosität (Pa.s) und F_f die Reibungskraft zwischen Kolben und Laufwand (N) ist. Wenn also die Viskosität mittels Rotationsrheologie gemessen wird, die Abmessungen der Spritze und der Nadel bekannt sind und die Durchflussmenge geschätzt wird, kann die Injektionskraft geschätzt werden. Diese Gleichung berücksichtigt jedoch nicht das konische Ende der Spritze oder andere Geometrien, wie z. B. off-center-Auslässe, und F_fmuss durch mechanische Tests experimentell geschätzt oder gefunden werden. Darüber hinaus sind Biomaterialien in der Regel nicht Newtonsche, sondern weisen komplexe rheologische Eigenschaften auf. Für eine einfache Scherverdünnungsflüssigkeit wird die Gleichung¹⁴:

Wobei n der Leistungsindex (-) und K der Konsistenzindex (Pa.sⁿ) aus dem Ausdruck Ostwald de Waele ist: , wobei die Scherrate (s^{-1 )}ist. Die Komplexität nimmt bei Materialien, deren rheologische Eigenschaften nicht durch zwei Werte gekennzeichnet werden können, und insbesondere bei zeitabhängigen Materialien wie dem Setzen von Zementen erheblich zu. Wenn die Materialeigenschaften scherabhängig sind, muss das Material außerdem mit der in der Nadel erwarteten Schergeschwindigkeit geprüft werden, die den Bereich eines Rotationsrheometers¹⁵bei weitem überschreiten kann.

Eine weitere quantitative Methode zur Messung der Injizierbarkeit besteht darin, Druck- und Verdrängungssensoren an einer Spritze zu befestigen, während sie eine Injektion durchführen, entweder von Hand oder mit einer Spritzenpumpe. Dieses Gerät ist relativ kostengünstig, erfordert jedoch, dass Benutzer Skripte und Kalibrierungskurven generieren, um Daten in Kraft zu konvertieren¹⁶. Darüber hinaus kann eine Spritzenpumpe möglicherweise nicht über ein ausreichendes Drehmoment verfügen, um den Kolben mit einer genauen Geschwindigkeit zu komprimieren, wenn hohe Kräfte erforderlich sind, um viskose oder halbfeste Materialien zu extrudieren. Alternativ kann die Verwendung dieser Sensoren bei der Injektion von Hand nützlich sein, da sie in einem realen klinischen Szenario während klinischer Verfahren verwendet werden können¹⁷. Dies wird jedoch viel länger dauern und kann zu einer Verzerrung der Benutzer führen und daher eine größere Anzahl von Wiederholungen mit verschiedenen Benutzern benötigen, um zuverlässige Ergebnisse zu erzielen. Dies kann daher für Materialien, die weiter unten in der translationalen Pipeline liegen, oder für Produkte, die sich bereits in der klinischen Anwendung befinden, besser geeignet sein.

In diesem Protokoll wird ein mechanischer Tester verwendet, um den Kolben mit einer festgelegten Rate zu komprimieren und die dafür erforderliche Kraft zu messen. Diese Art von mechanischen Prüfer ist üblich in Materialien Laboratorien und wurde verwendet, um die Injizierbarkeit für verschiedene Biomaterialien zu quantifizieren^{18,19,20,21,22,23,24}. Dieser Test kann mit jeder Größe und Geometrie von Spritze und Nadel verwendet werden, die jedes Material enthält. Darüber hinaus kann bei Biomaterialien, die unmittelbar vor der Verwendung hergestellt werden, das genaue Formulierungsverfahren, das in der Klinik oder Chirurgie verwendet würde, vor der Prüfung befolgt werden. Ein weiterer Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, dass es relativ schnell ist; Sobald der mechanische Tester aufgestellt ist, können Dutzende von Proben in einer Stunde untersucht werden, abhängig von der Extrusionsgeschwindigkeit und dem Spritzenvolumen. Dies steht im Gegensatz zur Rotationsrheologie, die in der Regel mindestens 5 – 10 Minuten pro Test dauert, zuzüglich Belastung, Ausgleich und Reinigungszeit. Der Einsatz eines mechanischen Prüfers erzeugt eine zuverlässige Extrusionsrate gleichmäßig über den Kolben, was besonders vorteilhaft für viskose Formulierungen oder solche mit zeitabhängigen Eigenschaften ist. Nach dem Testen ist eine minimale Nachbearbeitung der Daten erforderlich, um wichtige Werte für objektive Vergleiche herauszuholen.