في طريقة النمذجة Silico لعلم السموم المائية الحسابية من اضطرابات الغدد الصماء: نهج يستند إلى البرمجيات باستخدام أدوات QSAR
Summary
النمذجة الكمية للعلاقة بين الهيكل والنشاط (QSAR) هي طريقة تمثيلية بمساعدة المعلوماتية الحيوية في فحص السمية. يوضح هذا البروتوكول كيفية التقييم الحسابي لمخاطر اضطرابات الغدد الصماء (EDs) في البيئات المائية. وباستخدام مجموعة أدوات منطقة البحر الكاريبي التابعة لمنظمة التعاون والتنمية في الميدان الاقتصادي، ينفذ البروتوكول فحصاً في السيليكو لتحليل سمية الـ EDs في الأسماك.
Abstract
وتتيح التحليلات الحسابية للعمليات السمية فحص المواد الكيميائية بالإنتاجية العالية والتنبؤ بنقاط النهاية في النظم البيولوجية. وعلى وجه الخصوص، يتزايد تطبيق نماذج العلاقة بين الهيكل والنشاط (QSAR) لتقييم الآثار البيئية لكثرة المواد السمية. في السنوات الأخيرة، بعض أنواع أكثر تسليط الضوء على المواد السامة هي اضطرابات الغدد الصماء (EDs، والتي هي المواد الكيميائية التي يمكن أن تتداخل مع أي عملية التمثيل الغذائي ذات الصلة بالهرمونات). لأن EDs قد تؤثر بشكل كبير على نمو الحيوانات والتكاثر، والتنبؤ بسرعة الآثار الضارة للEDs باستخدام في تقنيات silico مطلوب. تقدم هذه الدراسة طريقة في السيليكو لتوليد بيانات التنبؤ على آثار EDs التمثيلية في الفقاريات المائية، ولا سيما أنواع الأسماك. ويصف البروتوكول مثالاً يستخدم سير العمل الآلي لبرمجيات مجموعة أدوات QSAR التي وضعتها منظمة التعاون والتنمية في الميدان الاقتصادي (OECD) لتمكين تنبؤات السمية الإيكولوجية الحادة للمواد الإلكترونية. ونتيجة لذلك، يتم تحديد ما يلي: (1) حساب الارتباطات العددية بين التركيز على 50٪ من الفتك (LC50)ومعامل تقسيم الماء الأوكتانول (Kow)،(2) أداء الإخراج الذي LC50 يتم مقارنة القيم المحددة في التجارب لتلك التي تولدها الحسابات، و (3) الاعتماد على مستقبلات الإستروجين تقارب ملزمة على العلاقة بين Kow و LC50.
Introduction
وقد مكنت التطورات الجديدة في المعلوماتية والتكنولوجيا الحسابية العلوم البيولوجية من خلال منهجيات كمية توفر دقة عالية وموثوقية1. وعلى وجه الخصوص، أدت الخوارزميات المستخدمة في التصنيف الجزيئي وتصنيف الممتلكات إلى نماذج العلاقة الكمية بين الهيكل والنشاط (QSAR)2. هذه النماذج تربط تلقائيا الهياكل الكيميائية والأنشطة البيولوجية لقاعدة بيانات كيميائية معينة وتنفيذ سريع في الفحص السيليكو لمجموعة واسعة من الركائز الكيميائية وفقا لأعمالهم الطبية أو السمية3. يمكن لأدوات QSAR أن تنتج ملامح سمية تنبؤية كدالة لمتجهات الخصائص الجزيئية (أي المعلمات الفيزيائية الكيميائية)للمواد الكيميائية ذات الأهمية لإنشاء نقاط النهاية القاطعة رقمياً 4. عادةً، يتم عرض كل نقطة نهاية كمية كقطعة مبعثر2D مقابل التغييرات في قيم واصف. ثم يتم إنشاء نموذج QSAR باستخدام تحليلات الانحدار الخطي (متعددة). وبمجرد استغلال مجموعة البيانات استغلالاً كاملاً لإنشاء نموذج QSAR (يسمى مجموعة التدريب)، يتم التحقق من صحة النموذج إحصائياً عن طريق التنبؤ بنقاط نهاية مجموعة من المواد الكيميائية غير المدرجة في مجموعة التدريب (تسمى مجموعة الاختبار). ويمكن بعد ذلك استخدام النموذج للتنبؤ بالأنشطة البيولوجية للمركبات غير المختبرة3.
من بين العديد من المواد الكيميائية الضارة، تم تسليط الضوء على المواد المسببة لاضطرابات الغدد الصماء (EDs) كمجموعة من المواد السامة التي قد تتداخل في العديد من عمليات التمثيل الغذائي المتصلة بالهرمونات في الثدييات والبرمائيات والأسماك5و6. ومن المعروف أن EDs تحفز مجموعة متنوعة من الآثار السلبية, مثل السرطانات والتشوهات, عن طريق منع أو تغيير المسارات الهرمونية العادية أو تفعيل تخليق هرمون غير طبيعي / إشارات التحلل. ونتيجة لذلك، فإن هذه المواد الكيميائية التي تحاكي الهرمونات يمكن أن تعكر صفو نظم الغدد الصماء بحيث يعوق التطوير البيولوجي وتكاثر تجمعات الحيوانات البرية. وعلى وجه الخصوص، تم التحقيق على نطاق واسع في الآثار السمية الإيكولوجية للأمراض الإلكترونية في الفقاريات المائية، التي لديها هياكل مستقبلات هرمون متطابقة تقريبا لتلك التي للثدييات، بما في ذلك البشر. لأن جميع الإجراءات الهرمونية تحدث بجرعات منخفضة في الجسم الحي، والتنبؤ بالسمية المحتملة للمرشحين ED باستخدام سريع في فحص silico أمر بالغ الأهمية للصحة العامة والبيئية.
وقد أجريت نماذج QSAR على أساس السمية من EDs باستخدام كل من 2D و 3D واصفات (المعروفة باسم 2D و 3D QSAR، على التوالي)، والتي تكشف عن الروابط ملزمة ED ligand من الإستروجين، الاندروجين، ومستقبلات البروجسترون7. على الرغم من المزايا عالية الدقة لـ 3D QSAR، والتي يتم فيها النظر في التفاعلات المطابقة والكهروستاتيكية، تحتفظ QSAR 2D بقوتها الخاصة في الخوارزميات الرياضية المباشرة، والحسابات السريعة، والأحمال الحسابية المنخفضة للغاية. وبالإضافة إلى ذلك، فإن نماذج 2D-QSAR مرنة للاستخدام في مجموعة واسعة من التطبيقات مع تحقيق أداء التنبؤ الدقيق نسبيا.
مجموعة أدوات QSAR التابعة لمنظمة التعاون والتنمية في الميدان الاقتصادي هي حالياً واحدة من أكثر أدوات برامج الكمبيوتر استخداماً، حيث توفر نماذج QSAR8و9متاحة ومسبقة البناء. يستخدم محلل ملفات التعريف الخاص به قواعد بيانات واصف 2D. منذ صدور النسخة الأولى في عام 2008، تم تطبيق البرنامج في مجالات الصناعات الكيميائية والبيولوجية، والصحة العامة، والسلامة البيئية لإجراء تحليل كامل أو جزئي للمخاطر المحتملة للمركبات الطبيعية والاصطناعية، مع مصالح خاصة في السرطنة10،11،12،الطفرات13،14،15،والسمية التنموية16. كما تم إثبات التطبيق على علم السموم المائية، مع التركيز على التراكم الأحيائيوالتحولالأحيائي
وقد ثبت أن مجموعة أدوات QSAR مفيدة في التنبؤ بالسمية القصيرة الأجل لمجموعة واسعة من المواد الكيميائية17، فضلا عن مستقبلات الإستروجين (ER) الروابط الملزمة من EDs18. ومع ذلك، لم يتم تحليل السمية الإيكولوجية الحادة للخلايا الإلكترونية في الفقاريات المائية باستخدام مجموعة أدوات QSAR. في هذه الدراسة، يتم تقديم بروتوكول نموذجي وسهل لتنفيذ نمذجة QSAR على الآثار الضارة الحادة للـ EDs مع التركيز على أنواع الأسماك. وتبين الدراسة أن مجموعة أدوات منطقة قطر للتحقق في منطقة البحر الأبيض أو النُسَّم هي برنامج يُسِّح بدرجة عالية من المنال لحساب والتنبؤ بفتك/وفيات الفقاريات المائية بالنسبة لبعض الـ EDs التمثيلية، وتُعرض أساليب المعالجة الإحصائية للمشتقة في مجموعات بيانات السيليكو. ويبين الشكل 1 المخطط العام للتشغيل العام لمربع أدوات QSAR. ويوفر سير العمل المبين في الشكل 2 تعليمات مباشرة بشأن كيفية تشغيل الاختبار في السيليكو للتنبؤ بالسمية الإيكولوجية الحادة للمواد المستهدفة مثل المواد الكيميائية المسببة لاضطرابات الغدد الصماء.
Protocol
Representative Results
Discussion
وتظهر هنا مع اهتمام خاص بالآثار الضارة للمواد الكيميائية المسببة لاختلال الغدد الصماء على الفقاريات المائية تعدد استخدامات مجموعة أدوات منطقة قطر لشرق أفريقيا في منطقة البحر الكاريبي كبرمجيات تحليلية للسمية الإيكولوجية. وبالإضافة إلى ذلك، تم وضع بروتوكول بسيط وقياسي للتنبؤ بالسمية الحادة (96-h LC50)من 74 EDs تمثيلية (الجدول1)لأنواع الأسماك. وقد تحقق ذلك من خلال تطبيق بناء الفئات، وملء فجوةالبيانات، ووحدات توصيف الفئات الإدارية المضمنة في مجموعة أدوات QSAR (الشكل 1، الشكل2).
العلاقة الخطية بين سجل10LC50 وسجل10KOW مع منحدر سلبي (كما هو مبين في الشكل التكميلي S1)منذ فترة طويلة المعروفة باسم علاقة كمية قياسية في QSAR التحليلات25، حيث وتظهر سمية أعلى أكثر الكارهللماء مادة كيميائية معينة. كما يمكن أن نرى من حساب بسيط، العلاقة الرياضية العامةالتي تشمل المعادلة S1 والمعادلة S2 (معلومات تكميلية) هو تعبير محول من وظيفة الطاقة التالية26:
من مؤامرة(المعادلة2)، وتميز مجموعة وسيطة من KOW26 قد يكون ممكنا عن طريق تعديل المعلمات أ و ب، حيث اختلاف معين في hydrophobicity (أو hydrophilicity) لا يغير بشكل كبير من نقطة النهاية للسمية الحادة.
وقد أُبلغ عادة في دراسات QSAR عنمختلف المواد السمية المائية، بما في ذلك التنبؤات الحسابية والملاحظات التجريبية على التركيز المميت النصفي، كما هو مبين في الشكل 3 والشكل 4. المواد السطحية غير الأيونية التقنية27، تريازول الفطريات28، ونواتج الأيض المبيدات الحشرية21. يوفر هذا النوع من التحقق من الصحة بأثر رجعي معلومات عن المدى الذي يمكن أن تصل إليه أداة QSAR معينة من حيث الأداء المقارن للنتائج التجريبية. في هذه الدراسة للسمية الحادة في الأسماك، ثبت أن مجموعة أدوات QSAR توفر تنبؤات وقائية لأكثر من 90٪ من الـ EDs المختبرة في جميع الأسماك وفي نوع واحد، Pimephales promelas.
زيادة تحديد المواد الكيميائية الثلاث الزائدة في الشكل 3 والشكل 4، والتي أظهرت أن التركيزالمميت النصفي المتوقع أعلى في المتوسط وكحد أدنى، على التوالي، مطلوب. أولا، 3’،5،7-تريهيدروكسي-4’، 6-dimethoxyisoflavone هو نوع من الفلافونويد (على وجه التحديد، الايسوفلافون)، والتي تعتبر آمنة عموما وتستخدم في المستحضرات الصيدلانية العشبية. ومع ذلك، فإنه لا يزال لديه المخاوف المتعلقة بالإستروجين29 ويمكن أن يسبب سمية حادة ربما من خلال الفسفورية التأكسدية فك30. بعد ذلك، فإن 1,4-benzenediol، ودعا هيدروكينون، هو مركب الفينول التي يمكن أن تؤدي إلى استجابة مناعية غير محددة والسمية الخلوية في الأسماك31. وأخيرا، ومن المعروف أن 4-هيكسيلفينول لإظهار ما يكفي من النشاط الإستروجين إيجابية ليتم تصنيفها على أنهاED 32. وقد درست جيدا أن السبب الرئيسي للسمية الحادة من الهيدروكينون هو الحد من الأكسدة (ريدوكس) ركوب الدراجات. يتم أكسدة الهيدروكينون إلى البنزوكينون وخفضت مرة أخرى إلى شبه كوينون أو هيدروكينون مرارا وتكرارا، مع العوامل المساعدة المستنفدة وتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية33. وقد تتطلب المواد الكيميائية الأخرى إجراء تحقيقات أعمق للكشف عن آليات عملهما في مجال السمية الإيكولوجية الحادة باستخدام نُهُج الإرساء الجزيئي مثل تلك التي يستخدمها Panche et al.34،والتي لا يمكن تغطيتها بمجموعة أدوات QSAR.
EDs تتداخل مع نظام الغدد الصماء أساسا من خلال التفاعلات الفيزيائية الكيميائية مع مستقبلات الستيرويد مثل مستقبلات الإستروجين والاندروجين, التي هي ذات أهمية كبيرة في دراسات النمذجة QSAR35. وبالنظر إلى ذلك، فإن مجموعة أدوات QSAR قوية من حيث التصنيف السهل والسريع للروابط الملزمة ER لمجموعة من المواد الكيميائية التي تستند فقط إلى واصفات ثنائية الأبعاد للهياكل الجزيئية. عندما تم تطبيق هذا النظام محلل المعلومات الإلكترونية على قائمتنا من EDs، لم يتم العثور على أي ارتباط واضح بين تقارب ربط ER وhydrophobicity (الشكلالتكميلي S2). ويمكن تفسير هذه النتيجة من خلال حقيقة أن تشكيل مجمع مستقبلات الستيرويد ليست نتيجة مباشرة لمساهمة الترابط الكاره للماء ولكن ينبغي أن تكون مصحوبة بتغيير المطابقة في هيكل مستقبلات الموقع النشط36. يمكن أن يكون ربط مستقبلات أيضا بسبب الترابط الهيدروجين والتراص.
بالإضافة إلى ذلك، قد يؤثر موقف كل مجموعة كيميائية على الجزيء على مستقبلات ملزمة، حتى لو كان هيدروفوبيسيتي وعدد من السندات الهيدروجين تقبل المانحين لا تزال هي نفسها. ثانياً، أنتج محلل ملفات تعريف التقارير عن اتجاهات معاكسة بين المستوياتالمتوسطة المتوقعة والتجريبية لـ LC50 مع زيادة تقارب ربط التقارير عن التقارير (الشكل 5). قد يكون ذلك لأن فتكا الآباء والأمهات في اختبار السمية الحادة ليست بسبب ربط ER ولكن بدلا من ذلك إلى المخدرات في معظم الحالات، أو إلى ركوب الدراجات الأكسدة في حالة الهيدروكينون. فعلى سبيل المثال، يلزم إجراء تحليل أكثر شمولاً، بما في ذلك السمية المزمنة، لكي تحدد مجموعة أكبر من الـ EDs القيود التنبؤية للنسخة الحالية من مجموعة أدوات QSAR.
هذا البحث الأولي قد يكون لها أيضا آثار على الصحة العامة لأن المنشطات (الاندروجين, الإستروجين, البروجستينات, وكورتيكويدات) ومستقبلاتها تظهر هياكل جزيئية كبيرة مماثلة أو حتى متطابقة عبر الفقاريات5. ويمكن أن تعمل هذه الأنواع من نظم إشارات الغدد الصماء المماثلة باستخدام آلية مشتركة في الأحداث الرئيسية للأنظمة النكة الإلكترونية5. ومع ذلك، هناك حاجة إلى منهجيات إضافية وتكميلية لإلقاء الضوء على هذا الجانب الواسع والمعقد [على سبيل المثال، عن طريق إجراء نمذجة حسابية للامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي وإفراز (ADME)، و/أو النتائج السلبية [قبر AOP38 العالم/الامم-المتحدة2-وامم-المتحدة2-و6-4) وعلاوة على ذلك، لأن معظم الشواغل العلمية والعامة التي أثيرت بشأن الآثار الضارة للأمراض الإلكترونية ترتبط بسمية مزمنة، وتحسين قواعد البيانات والخوارزميات في مجموعة أدوات QSAR وإنتاج السمية الإيكولوجية طويلة الأجل الموثوق بها التنبؤات لEDs على حد سواء ضرورية.
توضح هذه الورقة تطبيق مجموعة أدوات QSAR لمقارنة قيم LC50 للأسماك مع قيم الـ10كأو و للأسماك السامة للأسماك. كشفت الدراسات السابقة (على سبيل المثال، كيم وآخرون39)أن سجل10Kow ليست مؤشرا مباشرا جيدا من LCالمائية 50. على الرغم من هذا القيد، يوفر هذا البروتوكول مراجعة عامة أو “المقالة القصيرة” لوصف كيفية استخدام لوحة المعلومات لغرض معين، لأنه تطبيق صالح لاستخدام مربع أدوات QSAR للتحقيق في الارتباطات بين LC50 (أو ربط النّش اليوريك تقارب) وسجل10K ow، أو كأداة لفحص السمية البيئية الحادة السريعة. ومع ذلك, تجدر الإشارة إلى أن (1) إلقاء الضوء على الصلة بين مستقبلات الإستروجين ملزمة والسمية المزمنة, بدلاً من السمية الحادة (الفتك), هو أكثر أهمية بحيث يمكن العثور على ارتباطات أكثر وضوحاً, و (2) مستقبلات الاندروجين, معاً مع أن الإستروجين، كما يلعب دورا حاسما في السمية الإنجابية. ولذلك، فإنه من المطلوب للإصدار المستقبلي من مجموعة أدوات QSAR لتحسين وظائف التنبؤ في ضوء هاتين النقطتين.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
وقد تم دعم هذا البحث من قبل المجلس الوطني للبحوث العلمية والتكنولوجية (NST) منحة من حكومة كوريا الجنوبية (MSIP) (رقم. CAP-17-01-KIST Europe) والمشروع 11911.
Materials
| Adobe Acrobat Reader DC | Adobe Systems Software Ireland Limited | NA | Required to view prediction and category report |
| Computer | System: Microsoft Corporation | NA | Recommended system properties: (i) system type: 64 bit, Microsoft Windows 7 or newer, (ii) processor: I5 at 2.4 GHz or faster processor or equivalent AMD CPU, (iii) Installed memory (RAM): 6 GB of RAM, (iv) Hard Disk Drive (HDD): 20 GB free hard drive space |
| Microsoft Editor | Microsoft Corporation | NA | Required to upload a substance list of CAS numbers (batch mode) to the OECD QSAR Toolbox as .txt file (text file) |
| Microsoft Excel 2016 | Microsoft Corporation | NA | Required to export data from OECD QSAR Toolbox as .cvs, .xls or .xlsx files |
| OECD QSAR Toolbox version 4.0 or newer | Organisation for Economic Co-operation and Development |
NA | Required to run OECD QSAR Toolbox Automated Workflows; free download: https://qsartoolbox.org/download/ |
| OriginPro 9 | OriginLab Corporation | NA | Optional program for data analysis; similar tools possible |
References
- Najarian, K., Najarian, S., Gharibzadeh, S., Eichelberger, C. N. . Systems Biology and Bioinformatics: A Computational Approach. , (2009).
- Fujita, T., Iwasa, J., Hansch, C. A new substituent constant, π, derived from partition coefficient. Journal of the American Chemical Society. 86, 5175-5180 (1964).
- Roy, K., Kar, S., Das, R. N. . Understanding the Basics of QSAR for Applications in Pharmaceutical Sciences and Risk Assessment. , (2015).
- Raies, A. B., Bajic, V. B. In silico toxicology: computational methods for the prediction of chemical toxicity. WIREs Computational Molecular Science. 6, 147-172 (2016).
- Hayes, T. B. Welcome to the revolution: integrative biology and assessing the impact of endocrine disruptors on environmental and public health. Integrative Compuational Biology. 45, 321-329 (2005).
- Schug, T. T., et al. Minireview: endocrine disruptors: past lessons and future directions. Molecular Endocrinology. 30, 833-847 (2016).
- Devillers, J., Marchand-Geneste, N., Carpy, A., Porcher, J. M. SAR and QSAR modeling of endocrine disruptors. SAR QSAR Environmental Research. 17, 393-412 (2006).
- Dimitrov, S. D., et al. QSAR Toolbox – workflow and major functionalities. SAR QSAR Environmental Research. 27, 203-219 (2016).
- Yordanova, D., et al. Automated and standardized workflows in the OECD QSAR Toolbox. Computational Toxicology. 10, 89-104 (2019).
- Mombelli, E., Devillers, J. Evaluation of the OECD (Q)SAR Application Toolbox and Toxtree for predicting and profiling the carcinogenic potential of chemicals. SAR QSAR Environmental Research. 21, 731-752 (2010).
- Devillers, J., Mombelli, E., Samsera, R. Structural alerts for estimating the carcinogenicity of pesticides and biocides. SAR QSAR Environmental Research. 22, 89-106 (2011).
- Li, C., et al. Identifying unknown by-products in drinking water using comprehensive two-dimensional gas chromatography-quadrupole mass spectrometry and in silico toxicity assessment. Chemosphere. 163, 535-543 (2016).
- Devillers, J., Mombelli, E. Evaluation of the OECD QSAR Application Toolbox and Toxtree for estimating the mutagenicity of chemicals. Part 1. Aromatic amines. SAR QSAR Environmental Research. 21, 753-769 (2010).
- Devillers, J., Mombelli, E. Evaluation of the OECD QSAR Application Toolbox and Toxtree for estimating the mutagenicity of chemicals. Part 2. α-β unsaturated aliphatic aldehydes. SAR QSAR Environmental Research. 21, 771-783 (2010).
- Kulkarni, S. A., Barton-Maclaren, T. S. Performance of (Q)SAR models for predicting Ames mutagenicity of aryl azo and benzidine based compounds. Journal of Environmental Science and Health Part C Environmental Carcinogenesis & Ecotoxicology Reviews. 32, 46-82 (2014).
- Craig, E. A., Wang, N. C., Zhao, Q. J. Using quantitative structure-activity relationship modeling to quantitatively predict the developmental toxicity of halogenated azole compounds. Journal of Applied Toxicology. 34, 787-794 (2014).
- Tebby, C., Mombelli, E., Pandard, P., Péry, A. R. Exploring an ecotoxicity database with the OECD (Q)SAR Toolbox and DRAGON descriptors in order to prioritise testing on algae, daphnids, and fish. Science of the Total Environment. 409, 3334-3343 (2011).
- Mombelli, E. Evaluation of the OECD (Q)SAR Application Toolbox for the profiling of estrogen receptor binding affinities. SAR QSAR Environmental Research. 23, 37-57 (2012).
- Verhaar, H. J. M., van Leeuwen, C. J., Hermens, J. L. M. Classifying environmental pollutants. 1: structure-activity relationships for prediction of aquatic toxicology. Chemosphere. 25, 471-491 (1992).
- Enoch, S. J., Hewitt, M., Cronin, M. T. D., Azam, S., Madden, J. C. Classification of chemicals according to mechanism of aquatic toxicity: an evaluation of the implementation of the Verhaar scheme in Toxtree. Chemosphere. 73, 243-248 (2008).
- Burden, N., Maynard, S. K., Weltje, L., Wheeler, J. R. The utility of QSARs in predicting acute fish toxicity of pesticide metabolites: a retrospective validation approach. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 80, 241-246 (2016).
- Nendza, M., et al. Screening for potential endocrine disruptors in fish: evidence from structural alerts and in vitro and in vivo toxicological assays. Environmental Sciences Europe. 28, 26 (2016).
- Roncaglioni, A., Piclin, N., Pintore, M., Benfenati, E. Binary classification models for endocrine disrupter effects mediated through the estrogen receptor. SAR QSAR Environmental Research. 19, 697-733 (2008).
- Sosnovcová, J., Rucki, M., Bendová, H. Estrogen receptor binding affinity of food contact material components estimated by QSAR. Central European Journal of Public Health. 24, 241-244 (2016).
- Walker, J. D., Dearden, J. C., Schultz, T. W., Jaworska, J., Comber, M. H. I., Walker, J. D. QSARs for New Practitioners. QSARs for Pollution Prevention, Toxicity Screening, Risk Assessment, and Web Applications. , (2003).
- Sánchez-Bayo, F. From simple toxicological models to prediction of toxic effects in time). Ecotoxicology. 18, 343-354 (2009).
- Sjöström, M., Lindgren, &. #. 1. 9. 7. ;., Uppgård, L. L., Chen, F., Schüürmann, G. Joint Multivariate Quantitative Structure-Property and Structure-Activity Relationships for a Series of Technical Nonionic Surfactants. Quantitative Structure-Activity Relationships in Environmental Sciences-VII. , (1997).
- Ding, F., Guo, J., Song, W., Hu, W., Li, Z. Comparative quantitative structure-activity relationship (QSAR) study on acute toxicity of triazole fungicides to zebrafish. Chemistry Ecology. 27, 359-368 (2011).
- Galati, G., O’Brien, P. J. Potential toxicity of flavonoids and other dietary phenolics: significance for their chemopreventive and anticancer properties. Free Radical Biology in Medicine. 37, 287-303 (2004).
- Russom, C. L., Bradbury, S. P., Broderius, S. J. Predicting modes of action from chemical structure: acute toxicity in the fathead minnow (Pimephales promelas). Environmental Toxicology and Chemistry. 16, 948-967 (1997).
- Taysse, L., Troutaud, D., Khan, N. A., Deschaux, P. Structure-activity relationship of phenolic compounds (phenol, pyrocatechol and hydroquinone) on natural lymphocytotoxicity of carp (Cyprinus carpio). Toxicology. 98, 207-214 (1995).
- Nishihara, T., et al. Estrogenic activities of 517 chemicals by yeast two-hybrid assay. Journal of Health Science. 46, 282-298 (2000).
- Bolton, J. L., Trush, M. A., Penning, T. M., Dryhurst, G., Monks, T. J. Role of quinones in toxicology. Chemical Research in Toxicology. 13, 135-160 (2000).
- Panche, A. N., Diwan, A. D., Chandra, S. R. Flavonoids: an overview. Journal of Nutritional Science. 5, e47 (2016).
- Li, J., Gramatica, P. QSAR classification of estrogen receptor binders and pre-screening of potential pleiotropic EDCs. SAR QSAR Environmental Research. 21, 657-669 (2010).
- Bohl, M. . Molecular Structure and Biological Activity of Steroids. , (2017).
- Kaminuma, T., Takai-Igarashi, T., Nakano, T., Nakata, K. Modeling of signaling pathways for endocrine disruptors. BioSystems. 55, 23-31 (2000).
- Lillicrap, A., et al. Alternative approaches to vertebrate ecotoxicity tests in the 21st century: a review of developments over the last 2 decades and current status. Environmental Toxicology and Chemistry. 35, 2637-2646 (2016).
- Kim, J. W., et al. Acute toxicity of pharmaceutical and personal care products on freshwater crustacean (Thamnocephalus platyurus) and fish (Oryzias latipes). Journal of Toxicological Sciences. 34, 227-232 (2009).
