חיסוני המאמצת של תאים iNKT ב גלוקוז-6-פוספט איזומראז (G6PI)-הנגרמת עכברים RA

דלקת מפרקים שגרונית (RA) היא מחלה אוטואימונית מאופיין על ידי כרונית, החלטיות מתקדמת עם 0.5 – 1%^{השכיחות 1,2}. הפתוגנזה הבסיסית מיוחסת התפשטות נורמלית של התאים האוטומטיים CD4⁺ ו CD8⁺ T, המתבטאת בגידול ביחס של CD4⁺IFN-γ⁺ ו CD4⁺il-17a⁺ T תאים, ואת מספר מופחת של CD4⁺il-4⁺ ו CD4⁺CD25 + FoxP3 + T תאים. לכן, הפרשת ציטוקינים דלקתיים מוגברת, ותגובה דלקתית מוגזמת הורסת את האיזון הטבעי ואת תפקוד הסובלנות של המערכת החיסונית של הגוף. יתר על כן, המסייע T לימפוציטים (Th) 1 תאים החודרים המפרק להחמיר את התגובה הדלקתית נזק משותף. לכן, עיכוב של תגובה דלקתית מוגזמת ושחזור של סובלנות החיסונית ואיזון החיסון הם המפתח לטיפול RA^3,4.

התאים iNKT יש גם תא NK ו-T פונקציות תא ומאפיינים. התאים iNKT הנמל ברורים, קולטן תא T קבוע (TCR) α-שרשרת עם מוגבל TCR β-שרשרת repertoires⁵ ולהכיר את האנטיגן גליקולפיד הציג על ידי מורכבות מורכבת היסטולידית העיקריים (mhc) מולקולה cd1d ו על פני השטח של תאים אנטיגן הצגת. מיצ ואח ‘⁶ זיהה מספר גדול של תאים inkt ופגמים פונקציונליים במחלות אוטואימוניות רבות, כולל RA. Aurore ואח ‘⁷ הפגינו כי תאים inkt יש השפעה חיובית על שמירה על סובלנות אוטואימונית וכי כאשר מספר ותפקוד של תאים inkt משוחזרים, המחלה היא להקלה. בנוסף, Miellot-גסו ואח ‘⁸ נמצא כי תאים inkt לא רק abרוזין את המחלה אלא גם הגביר את ההתקדמות של המחלה. אלה התוצאות סותרות מראים כי תאים iNKT הם תאים T הטרוגנית, ואת הפונקציה של קבוצות מערכות שונות יכול להיות הפוך. במחקר קליני של RA, תדירות של תאים iNKT בקורלציה עם התוצאה של פעילות המחלה⁹. התוצאות אישרו גם כי התדירות של inkt הצטמצמה בחולים RA, מספר CD4⁺ifn-γ⁺ תא מערכות המשנה של התא גדל, ואת רמות הסוד של ציטוקינים דלקתיות ifn-γ ו-tnf-α גדל^10,11. בנוסף, שריף ואח ‘¹² חקר סוכרת סוג 1 (T1D) ומצא כי עירוי סלקטיבי של תאים inkt upregulated את הביטוי של cy, דלקתיות IL-4, מתוחזק סובלנות החיסונית, ומנעו את ההתפתחות של סוכרת מסוג 1. לכן, עירוי המאמצת של תאים מסוימים iNKT או הפעלה ממוקדת של תאים iNKT מגביר את רמת התאים iNKT בחולים RA, אשר יכול להיות פריצת דרך בטיפול RA.

חיסוני הסלולר הוא כעת עניין רב והיה בשימוש נרחב בטיפול בסרטן. עם זאת, תאים iNKT הם נדירים, הטרוגנית החיסונית תאים (רק 0.3% מהמספר הכולל של PBMCs)¹³, אשר מגביל יישומים קליניים פוטנציאליים. תאים אלה מחולקים בעיקר לשלוש אוכלוסיות משנה: 1) iNKT1 תאים, אשר יש ביטוי גבוה של פרוליקמיה לוקמיה אבץ אצבע (PLZF) ומקדם תמלול T-box (T-bet); 2) iNKT2 תאים עם ביטוי ביניים של חלבון מאגד PLZF ו-טה 3 (GATA3); 3) iNKT17 תאים בעלי ביטוי נמוך של הקולטן PLZF ו retinoid הקשורים ליתומים גרעיני (ROR)-γt להפריש IFN-γ, IL-4, ו-IL-17¹⁴. תאים iNKT הופעל להפריש Th1, Th2, ו Th17 כמו ציטוקינים, אשר קובעים את ההשפעות האימונומודולטוריים שונים של תאים iNKT¹⁵. האפקטים האימונומודולטוריים והאימונותרפיה של הפעלה ספציפית של אוכלוסיות משנה שונות של תאי iNKT שונים. לכן, הבחירה של פנוטיפים ספציפיים של תאים iNKT (בעיקר iNKT2) עם פונקציות אנטי דלקתיות כדי לווסת את התגובה החיסונית של הגוף יכול לתקן את חוסר האיזון החיסונית הפרעות החיסון RA.

הקמתה של המודל החי האידיאלי הוא משמעותי מאוד לטיפול ולחקר של הפתוגנזה RA. כיום, הדגמים הנפוצים ביותר בשימוש בעלי חיים בוגרים כוללים דלקת מפרקים הנגרמת קולגן, דלקת מפרקים, מפרקים zymosan המושרה, ודלקת מפרקים רב המושרה^16–17. עם זאת, אין מודל שיכול לדמות לחלוטין את כל התכונות של RA האנושית. סוג II קולגן המושרה דלקת מפרקים (CIA) הוא מודל דלקת מפרקים קלאסית. ה-CIA נגרמת על ידי חיסון של עכברים עם סוג II הקולגן הספציפי נוגדנים חד שבטיים, המשקף את התלות הנוגדן של מודל זה מחלה. Benurs ואח ‘ תיאר מודל עם תגובה חיסונית מערכתית ל גלוקוז-6-פוספט איזומראז (G6PI), אשר משרה מערכת מפרקים סימטרית היקפית סימטרי בזנים של העכבר הרגיש^18,19. במודל זה, התפתחות של דלקת מפרקים תלויה בתאי T, B תאים, וחסינות מולדת^18,19,20. Horikoshi²¹ נמצא כי מודלים RA כתוצאה מחיסון של DBA/1 עכברים עם שברי G6PI פוליפטידים דומים יותר לאדם RA במונחים של CD4⁺ T תאים ציטוקינים (כלומר, IL-6 ו-tnf-α) מאשר דגמי ה-CIA. כדי להגביר את ההשפעה המעוררת על אתר הזיהוי של TCR, שברי הפוליפפטיד המעורבים של G6PI (hGPI325-339 ו-hGPI469-483) שימשו לחיסון של עכברים DBA/1 כדי לבנות את מודל העכבר RA. שיעור ההצלחה של גישה זו יכול להיות גבוה בגלל hGPI325-339 ו-hGPI469-483 הם אימונומישומיניטית עבור התגובות האלה של תא T-A-q-מוגבל. לכן, מודל זה יכול לדמות את התפשטות יתר של CD4⁺ T תאים ופגמים תא inkt בחולים RA²². המחקר הבסיסי של RA immunopathology הניח את הבסיס לחקירה העמוקה יותר שלנו.