インティリカレルナルデリバリーによるマウスにおける髄膜炎球炎血清群Cの誘導

ナイセリア髄膜炎は、世界中の人間集団における髄膜炎および敗血症の最も一般的な原因の1つとしてよく知られている、ヒト宿主に限定されたグラム陰性β-プロテオバクテリウムである。健康で無症候性の担体(人口の2~30%)の上気道(鼻と咽喉)を植民地化しますが、細菌は時々様々な宿主の免疫防御を回避し、血流から脳に広がり、制御されない局所を引き起こします髄膜炎菌性髄膜炎として知られている炎症。宿主と細菌因子の組み合わせは、侵襲的な^行動1への収容者からの移行に寄与しているように見える。

N. 髄膜炎は、ヒトの植民地化と感染に特化しています。それは狭い宿主範囲を有し、したがって、ヒト髄膜炎菌性疾患を再現する適切な動物モデルの欠如による生体内病因の研究に限られている。その結果、髄菌によって引き起こされる敗血症および髄炎の病因に関する理解の根本的なギャップにつながっていた。過去数十年の間に、多くのin vitroシステムの開発は、いくつかの髄膜炎球菌毒性^{因子2、3、4}の同定を可能にした。これらの貴重な研究は、髄膜炎球菌感染の成功に対するこれらの因子の役割を理解するための重要な洞察を提供したが、これらのモデルは、体液性および細胞との細菌相互作用の結果の評価を可能にしなかった免疫システムと組織全体でさらに少ない.感染の生体内動物モデルは、ワクチン製剤によって与えられる保護度の評価のためにも大きな関連性がある。ヒト-熱帯病原体として、髄膜球菌は、表面構造(すなわち、IV型ピリおよび不透明性タンパク質)およびヒト受容体および輸送タンパク質の鉄取り込みシステム(すなわち、トランスフェリンおよびラクトフェ^{リン)5、6、7}は、適切に付着し、生き残り、ヒト宿主に侵入する。最後に、病原体の遺伝的変動能力は、ヒト免疫応答を回避および/またはブロックし、さらに高種のトロピ^ズム8、9に寄与する。したがって、相互作用に関与する特定の宿主因子の欠如は、病原体のライフサイクルのステップを遮断し、髄膜炎球菌ライフサイクルを要約する小動物モデルの開発において重大な困難を確立する可能性がある。

過去数十年にわたり、髄膜炎菌感染周期に対する理解を深めるために、いくつかのアプローチが開発されてきました。マウスとラットの2つの動物モデルの感染症は、腹腔内(i.p.)または内膜(i.n.)のいずれかであり、髄膜炎球菌性疾患10、11、12、13、14を再現するために開発された ^,15,16,17.実験室のマウスは、おそらく実験的な髄膜炎菌感染を誘発するためのより汎用性の高い動物の一つです。

しかし、i.p.感染の方法は、感染の自然な経路を模倣していないが、重度の敗血症の発症につながるのに対し、i.n.感染経路は髄膜炎球菌病因を評価するのに有用であったが、肺感染を誘発する可能性があるにもかかわらず、敗血症10、11、12、13、14、15、16、17に先立ちます。

i.p.マウスモデルは、髄膜炎球菌^{チャレンジ10、11、12}からの保護を評価するのに役立ちました。感染経路に基づく髄膜炎菌のコロニー形成のマウスモデルは、乳児マウスで開発されており、髄膜炎球菌の影響を受けやすいため、ヒト^{における髄膜炎菌性疾患の経過を模倣した侵襲的感染を再現する13、14、15、16、17}.さらに、マウス宿主における髄膜炎球菌複製を促進するために、感染を改善するために動物に対する鉄の投与を含む技術戦略の増加、高細菌イオクムの使用、マウス通過細菌株ならびに乳児または免疫不全動物宿主の雇用は、10、13、15、18、19である。CD46 20またはトランスフェ^リン21のような特定のヒト因子の発現は、このヒト熱帯細菌に対するマウスの感受性を増加させた。感染のヒト皮膚異種移植片モデルの採用はまた、ヒト内^皮22、23に髄腔球菌の接着能を評価するのに有用であった。総称して、ヒト化トランスジェニックマウスの最近の発達は、髄膜炎球菌病因とその宿主相互作用の理解を改善した。

以前は、マウス通過^菌24を有する成体マウスのシステナマグナに細菌の接種を行った髄膜炎菌性髄膜炎のマウスモデルを開発した。臨床パラメータおよび感染マウスの生存率は、ヒト宿主に見られるものに匹敵する特性を有する髄炎の確立、ならびに脳の微生物学的および組織学的分析を実証した。これらの感染マウスから、細菌は、また、血液、肝臓、脾臓から回収され、そして感染性線量と相関する末梢器官からの細菌負荷であった。特に、このモデルは、L-グルタミン酸トランスポーターGltT24における欠陥のある等素変異株の毒性を評価するために採用された。最近、i.cistに基づく髄膜炎菌性髄膜炎のマウスモデルを用いた。セログループC株93/42862、24およびUDP-N-アセチルグルコサミン2-エピメ^ラーゼ25に対するcssA遺伝子に欠陥のある等因性変異体を有する経路は、確立における露光シアル酸の役割を分析したマウスの病気の。

このプロトコルでは、i.cistに基づいて実験的髄膜炎菌性髄膜炎を誘導する簡単な方法を説明する。バルブ/c成体マウスにおける感染経路。この方法は、マウス宿主における髄膜炎球菌感染の特徴付け、ならびに野生型参照株と等因性変異体との間の病原性の評価のために特に有用である。感染の内細菌経路は、髄膜癌菌をシステナ・マグナに直接完全に送達することを保証し、脳脊髄液(CSF)における細菌複製を促進し、それらを模倣する特徴を有する髄膜炎を誘発する^{ヒト2、24、25、26}に存在する。